Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Сказку в авторском оформлении в формате pdf можно скачать, нажав сюда. — Ред.

На планете Организм клетки живут налаженной жизнью: растут, занимаются своей работой, общаются и сотрудничают, изредка переезжают, иногда болеют, со временем стареют и умирают. При необходимости, специально назначенные на эту должность Стволовые Прогениторные Клетки занимаются очень ответственным делом: они производят новые клетки. По природе своей Стволовые Клетки отличаются огромным потенциалом (мультипотентностью): при необходимости могут произвести самые разные нужные в Организме клетки и поддержать работу Органов-государств.

Время от времени, на хорошо отлаженном конвейере клеточного производства происходят сбои: при поломках механизмов или перебоях в подаче молекулярного сырья (например, нехватке строительных блоков для ДНК — нуклеотидов) [5], [6]. В таких условиях Стволовые Клетки совершенно не могут сосредоточиться и делают непоправимые ошибки. Тогда в череде здоровеньких и ладных новых клеточек появляются неисправимо поврежденные. Специально существующий для таких случаев целый штат Контролеров и Целителей присутствует в каждой уважающей себя клетке. В норму приводят всех, для кого это возможно, даже если в итоге получаются клетки с небольшими генетическими особенностями [7]. Только неизлечимые клетки поступают в утиль. Когда у Контролеров случаются проблемы в личной жизни, например, они страдают от серьезной мутации, то это здорово отражается на их работе [2], [5], [8], [9]. Так случилось и в этой истории: неизлечимо больная и поврежденная клетка сбежала и разбила лагерь в тихом уголке (рис. 1). Называть она себя стала Клетка, инициирующая Рак, — именно такое название, «Рак», дала она своему будущему царству и его населению. Ничего не интересовало эту клетку, кроме захвата всего Организма. Для этого, в первую очередь, нужны были вооруженные подданные.

Поэтому Клетка, инициирующая Рак, изучила, перестроила и стала незаконно использовать механизм для производства новых клеток. Теперь все процессы протекали очень быстро, неумело, со множеством промахов и неточностей [10]. Дело в том, что для производства подданых в царстве Рака совершенно не нужны были трудолюбивые и строгие Конролеры и Целители — нездоровые и невнимательные идеально вписывались в обстановку. В таких условиях клетки получались быстро, и все были похожи на саму Клетку, инициирующую Рак, — неприхотливые, гнусные и практически бессмертные [10]. Вся эта клеточная масса и управляла своим растущим царством.

Верные единым принципам, Раковые Клетки сразу включались в штамповку новых соратников. По схожести мышления (генетической информации, генотипа) они формировали кланы под названием «Клоны». Все Клоны безоговорочно признали достижения Клетки, иниициирующей Рак, в основании темного Царства. Принадлежащий ей и похожий на нее Клон был почтительно назван Первичной Опухолью. Справедливости ради, стоит сказать, что некоторые из последователей получались даже более беспринципными и неприхотливыми, чем основоположница царства Рака [11]. Им-то и удавалось перетянуть одеяло власти на себя: преумножить своих подданых и занять бóльшую территорию. Иногда самым изворотливым удавалось прорваться на соседние территории. Там, в других Органах и Тканях, они организовывали независимые темные царства — Метастазы [10].

Раковые клетки не только перенаселяли занятую территорию, но и меняли ее на свой извращенный вкус. Незатейливый и светлый лесок Внеклеточный Матрикс, полный воздуха и съедобной «растительности», постепенно превращался в темную душную чащу [12]. Помимо этого, дышать нормальным клеткам вблизи Ракового царства было настолько нечем, что этой хвори дали свое имя — Гипоксия [13]. Лекари тех времен документировали, что обычные клетки в таких условиях вели себя странно и отказывались хорошо работать, а иногда даже умирали. Сторонники Рака, напротив, приспособились и отлично себя чувствовали.

Конечно, другие государства и здоровые клетки заметили неладное. Сначала они посылали Раку сигналы, что такое неконтролируемое производство новых клеток непозволительно. По мере развития конфликта, они стали отправлять в темное царство своих разведчиков и воителей, Иммунных Клеток, и даже привлекли союзников с других планет (Врачей-онкологов). Война шла с переменным успехом, но Рак всегда оставался на занятой территории, даже если нес в ходе борьбы серьезные потери.

Значительная часть этого успеха обеспечивалась коварностью Раковых Клеток. Они не только быстро штамповали себе подобных последователей, но и перетягивали на свою сторону здоровые клетки со всего Организма! Эти клетки были одурманены молекулярными зельями, например, под видом съедобных экзосом [14], [15]. Казалось бы, клетки — неглупые создания, зачем же им что-то принимать из рук злодеев?! Дело в том, что экзосомы — привычный способ клеточного общения, хороший пир. Обычно каждая клетка приносит собственноклеточно приготовленные пузырьки экзосом с содержащимися в них молекулами (регуляторными и сигнальными протеинами, липидами, мРНК, микроРНК и многими другими). Клетки радостно их едят и так обмениваются клеточными новостями и сообщениями. Какая же клетка не съест хорошую порцию экзосом! Не подозревали эти наивные создания, что в своих экзосомах Рак — коварный! — скармливает им пропагандистские молекулы, легко усваиваемые и запоминающиеся [16].

Так, от случая к случаю меняя состав экзосом, Рак перетянул на свою сторону часть иммунных клеток-воителей из ордена Макрофагов, одурманил и обезвредил представителей ордена Натуральных Киллеров, подготовил местное население к своему вторжению на их территории для формирования там Местастазов [17], [18].

Одними из самых ярых сторонников Рака стали Фибробласты, ассоциированные с опухолью (ФАО). Они начали заниматься самой грязной работой: участвовать в пересадке темного леса Внеклеточного Матрикса, бороться с посылаемыми из других Органов иммунными воинами и помогать Клонам захватывать новые территории под Метастазы [19], [20]. ФАО настолько хорошо втянулись в систему, что могли и сами заниматься пропагандой и перетягивать здоровые клетки на свою, онкологическую, сторону. Кроме этого, ФАО помогали Раку в одном очень важном для него деле — организации разветвленной сети трубопроводов — кровеносных сосудов [21]. По ним Рак воровал из соседних здоровых областей драгоценный кислород и питание. Их хватало для поддержания жизни разрастающейся массы его неприхотливых подданных.

Раку даже удалось одурачить некоторых воителей из армии Иммунных Клеток, посылаемой из других частей организма [22], [23]. Иммунные Клетки почти как французы — сразу любят всех, кто говорит на их языке. Рак же умел быстро стряпать примитивные, но понятные для Иммунных Клеток фразы (молекулы и рецепторы в клеточном разговорнике). Поэтому часть армии Иммунных Клеток либо не распознала в нем врага, либо даже начала его поддерживать. Так, на него стали работать Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО) [24], которые охотно помогали в захвате новых областей и постройке сосудистого трубопровода. Раку удалось привлечь на свою сторону Регуляторных Т-лимфоцитов — они тоже помогали Раку и водили за нос своих недавних коллег из иммунной армии, усыпляя их бдительность. Натуральные Киллеры (NK) честно сопротивлялись, сотрудничать отказались, но под действием ракового зелья совершенно обессилели [23]. Самыми стойкими оказались Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры): с переменным успехом, поддерживаемые Т-хелперами, они расправлялись с Раковыми Клетками, но Рак успевал пополнять свои ряды все новыми и новыми Клонами [22]. Антигенпрезентирующие Клетки (АПК), обычно читающие карты местности, направляющие и подгоняющие иммунные войска, тоже не поддались дурману, но Раковые Клетки либо умело маскировались под здоровые, либо просто грубо обезвреживали АПК [23].

Все эти стратегии сильны сами по себе, но и на этом Рак не остановился. Самое главное свое оружие и резерв — его собственные Раковые Стволовые Клетки — он тщательно защищал и прятал в башне под названием Ниша [25]. Разумеется, при тоталитарном режиме Рака у них не было никакой свободы, и работали они исключительно на его нужды: восстанавливали потери в составе и — под прикрытием и контролем ФАО и МАО — пытались отстроить новые Метастазы (рис. 2). Прятал Рак свои Стволовые Клетки по простой причине: будучи настолько умными (потентными), они могут выжить практически в любых обстоятельствах и восстановить все раковое царство [25], даже если остальные подданые и союзники погибнут от рук сопротивляющихся армий Организма или Врачей.

Картина, на которой главный персонаж Рак, неизбежно получается страшной и мрачной. И не было бы на ней светлых пятен, если бы неутомимые Врачи и Ученые не ломали голову над новыми стратегиями борьбы. Они работают одновременно над множеством направлений, в которых Рак силен: обучают и перевооружают Иммунную армию сопротивления [26], [27], изобретают способы переправки убийственных зелий в Царство Рака [28], [29], пытаются рассекретить местонахождение и внешний вид Раковых Стволовых Клеток [30], [31], ищут закономерности возникновения Рака и способы ранней диагностики [32], [33], пытаются выстроить схемы по поимке Раковых Клеток, сбегающих от лекарств [34] и многое другое (рис. 3). Для этого в каждом отдельном случае важно знать, как именно была повреждена Клетка, инициирущая Рак, и какие Контролеры и Целители были выведены из строя, описать подробно все Клоны, выяснить, какие из здоровых клеток Раку удалось переманить на свою сторону. По мере понимания отдельных кусочков этой сложной мозаики, удается помочь всё большему числу пациентов . Случаи полного выздоровления удручающе редки, но прогресс постоянный и неустанный.

Больше о попытках победить рак и успехах можно прочитать и в других статьях на «Биомолекуле», например, в статьях, посвященных терапии антителами-блокаторами «иммунологических чекпойнтов»: «Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018)» [35] и «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» [36]. — Ред.

Каждый, абсолютно каждый человек может стать незаменимой частью этой неравной борьбы:

• разобраться, в чем дело (и прочтение этой статьи уже шаг!);
• оценить собственные факторы риска возникновения Рака (курение, наследственность и другие);
• пройти рекомендованные по возрасту обследования для ранней диагностики;
• вовремя пойти к врачу при ухудшении самочувствия;
• не заниматься самолечением и не верить шарлатанам;
• помочь деньгами или волонтерством благотворительным фондам и хосписам;
• стать донорами Стволовых Клеток;

и многое другое.

Каждое из этих действий увеличивает шансы на победу.

Литература

1. Charles J. Sherr, Jiri Bartek. (2017). Cell Cycle–Targeted Cancer Therapies. Annu. Rev. Cancer Biol.. 1, 41-57;
2. Jianwei Wang, Qian Sun, Yohei Morita, Hong Jiang, Alexander Groß, et. al.. (2014). A Differentiation Checkpoint Limits Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal in Response to DNA Damage. Cell. 158, 1444;
3. Carmen Dominguez-Brauer, Kelsie L. Thu, Jacqueline M. Mason, Heiko Blaser, Mark R. Bray, Tak W. Mak. (2015). Targeting Mitosis in Cancer: Emerging Strategies. Molecular Cell. 60, 524-536;
4. I. A. Shaltiel, L. Krenning, W. Bruinsma, R. H. Medema. (2015). The same, only different - DNA damage checkpoints and their reversal throughout the cell cycle. Journal of Cell Science. 128, 607-620;
5. Anthony Tubbs, André Nussenzweig. (2017). Endogenous DNA Damage as a Source of Genomic Instability in Cancer. Cell. 168, 644-656;
6. Assaf C. Bester, Maayan Roniger, Yifat S. Oren, Michael M. Im, Dan Sarni, et. al.. (2011). Nucleotide Deficiency Promotes Genomic Instability in Early Stages of Cancer Development. Cell. 145, 435-446;
7. Peter H. Sudmant, The 1000 Genomes Project Consortium, Tobias Rausch, Eugene J. Gardner, Robert E. Handsaker, et. al.. (2015). An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes. Nature. 526, 75-81;
8. Patricia A. J. Muller, Karen H. Vousden. (2013). p53 mutations in cancer. Nat Cell Biol. 15, 2-8;
9. Michael B. Kastan, Jiri Bartek. (2004). Cell-cycle checkpoints and cancer. Nature. 432, 316-323;
10. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 144, 646-674;
11. Nicholas McGranahan, Charles Swanton. (2017). Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 168, 613-628;
12. Jennifer L. Leight, Allison P. Drain, Valerie M. Weaver. (2017). Extracellular Matrix Remodeling and Stiffening Modulate Tumor Phenotype and Treatment Response. Annu. Rev. Cancer Biol.. 1, 313-334;
13. Varvara Petrova, Margherita Annicchiarico-Petruzzelli, Gerry Melino, Ivano Amelio. (2018). The hypoxic tumour microenvironment. Oncogenesis. 7;
14. Chitra Rajagopal, K. B. Harikumar. (2018). The Origin and Functions of Exosomes in Cancer. Front. Oncol.. 8;
15. Valbona Luga, Liang Zhang, Alicia M. Viloria-Petit, Abiodun A. Ogunjimi, Mohammad R. Inanlou, et. al.. (2012). Exosomes Mediate Stromal Mobilization of Autocrine Wnt-PCP Signaling in Breast Cancer Cell Migration. Cell. 151, 1542-1556;
16. Biyu Xu, Ting Wang. (2017). Intimate cross-talk between cancer cells and the tumor microenvironment of B-cell lymphomas: The key role of exosomes. Tumour Biol.. 39, 101042831770622;
17. Asfar S. Azmi, Bin Bao, Fazlul H. Sarkar. (2013). Exosomes in cancer development, metastasis, and drug resistance: a comprehensive review. Cancer Metastasis Rev. 32, 623-642;
18. Joana Maia, Sergio Caja, Maria Carolina Strano Moraes, Nuno Couto, Bruno Costa-Silva. (2018). Exosome-Based Cell-Cell Communication in the Tumor Microenvironment. Front. Cell Dev. Biol.. 6;
19. Philippe Gascard, Thea D. Tlsty. (2016). Carcinoma-associated fibroblasts: orchestrating the composition of malignancy. Genes Dev.. 30, 1002-1019;
20. Begum Erdogan, Donna J. Webb. (2017). Cancer-associated fibroblasts modulate growth factor signaling and extracellular matrix remodeling to regulate tumor metastasis. Biochm. Soc. Trans.. 45, 229-236;
21. Sang Woo Lee, Hyeong Seob Kwak, Myoung-Hee Kang, Yun-Yong Park, Gi Seok Jeong. (2018). Fibroblast-associated tumour microenvironment induces vascular structure-networked tumouroid. Sci Rep. 8;
22. Max D. Wellenstein, Karin E. de Visser. (2018). Cancer-Cell-Intrinsic Mechanisms Shaping the Tumor Immune Landscape. Immunity. 48, 399-416;
23. Rahul Bhome, Marc D. Bullock, Hajir A. Al Saihati, Rebecca W. Goh, John N. Primrose, et. al.. (2015). A top-down view of the tumor microenvironment: structure, cells and signaling. Front. Cell Dev. Biol.. 3;
24. Irene Soncin, Jianpeng Sheng, Qi Chen, Shihui Foo, Kaibo Duan, et. al.. (2018). The tumour microenvironment creates a niche for the self-renewal of tumour-promoting macrophages in colon adenoma. Nat Commun. 9;
25. Vicki Plaks, Niwen Kong, Zena Werb. (2015). The Cancer Stem Cell Niche: How Essential Is the Niche in Regulating Stemness of Tumor Cells?. Cell Stem Cell. 16, 225-238;
26. Terry R. Medler, Tiziana Cotechini, Lisa M. Coussens. (2015). Immune Response to Cancer Therapy: Mounting an Effective Antitumor Response and Mechanisms of Resistance. Trends in Cancer. 1, 66-75;
27. Wendell A. Lim, Carl H. June. (2017). The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 168, 724-740;
28. Sudipta Senapati, Arun Kumar Mahanta, Sunil Kumar, Pralay Maiti. (2018). Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance. Sig Transduct Target Ther. 3;
29. Stephanie Tran, Peter-Joseph DeGiovanni, Brandon Piel, Prakash Rai. (2017). Cancer nanomedicine: a review of recent success in drug delivery. Clin Trans Med. 6;
30. Monica Cojoc, Katrin Mäbert, Michael H. Muders, Anna Dubrovska. (2015). A role for cancer stem cells in therapy resistance: Cellular and molecular mechanisms. Seminars in Cancer Biology. 31, 16-27;
31. Cheng-Liang Zhang, Ting Huang, Bi-Li Wu, Wen-Xi He, Dong Liu. (2017). Stem cells in cancer therapy: opportunities and challenges. Oncotarget. 8;
32. Rimi Hamam, Dana Hamam, Khalid A Alsaleh, Moustapha Kassem, Waleed Zaher, et. al.. (2017). Circulating microRNAs in breast cancer: novel diagnostic and prognostic biomarkers. Cell Death Dis. 8, e3045;
33. Jocelyn Kaiser. (2018). 'Liquid biopsy' promises early detection for cancer. Science;
34. Michael M. Gottesman, Orit Lavi, Matthew D. Hall, Jean-Pierre Gillet. (2016). Toward a Better Understanding of the Complexity of Cancer Drug Resistance. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.. 56, 85-102;
35. Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018);
36. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль.