Под спонтанной регрессией опухоли понимают ее исчезновение или остановку в росте в отсутствие медицинского вмешательства. Чаще всего факторами, способствующими регрессии опухоли, являются инфекционные заболевания, сопровождающиеся повышением температуры тела. За прошедшие годы скопилось немало описаний случаев чудесных исцелений от почти всех видов рака [1]. Каков механизм большинства спонтанных регрессий и можно ли использовать эти механизмы в онкологии для разработки противораковой терапии? Скоро узнаете! Но обо всем по порядку.

Преданья старины глубокой

Люди страдали и умирали от рака и в древние времена , однако особенно громко о злокачественных заболеваниях стали говорить в течение последней сотни лет, когда инфекционные болезни как основная причина ненасильственной смерти отошли на второй план.

Но надо понимать, что в случае ископаемых останков достоверно определить наличие опухоли — и тем более того, злокачественная ли она, — весьма непросто. И все же в этой области (назовем ее «палеоонкология») достигнут определенный прогресс. Например, по данным проекта History of Cancer известны останки умершей от рака женщины, датируемые 1900–1600 г. до н.э.

Тем удивительнее, что сообщения о спонтанной регрессии рака появились не одну тысячу лет назад! В папирусе Эберса, датируемым 1550 лет до н. э. (рис. 1), древнеегипетский врач Имхотеп описывает различные болезни и методы их лечения, в том числе и рак. Имхотеп советовал лечить злокачественные опухоли припарками, в ходе которых следовало сделать надрез на опухоли, в результате чего в опухоль проникают микробы, которые активируют иммунитет и способствуют избавлению от злокачественного новообразования [2]. Конечно, обо всех этих тонкостях Имхотеп и понятия не имел, однако главный посыл — индукция инфекции — в дальнейшем, как мы убедимся, использовался неоднократно.

Истории о чудесном самоисцелении от рака проникли даже в жития святых! Самый известный случай спонтанной регрессии опухоли описан в XII веке в Италии. Католический монах Перегрин Лациози страдал от опухоли, захватившей голень (рис. 2) [2]. Кроме того, он еще и заболел какой-то кожной инфекцией, настолько серьезной, что медики настаивали на ампутации ноги. Но, о чудо, незадолго до операции опухоль на ноге преподобного Перегрина волшебным образом исчезла. Этот эпизод вошел в историю как «Опухоль святого Перегрина», а сам святой Перегрин стал считаться покровителем больных злокачественными заболеваниями. Впрочем, надежных источников, которые подтверждали бы факт болезни святого Перегрина и его необъяснимое исцеление, нет.

О случаях спонтанной регрессии опухоли в последующие века нам известно немного. Отмечается, что некоторые врачи пытались применить подход Имхотепа и намеренно заражали пациентов инфекциями, например, намеренно оставляли место иссечения опухоли без наложения повязки. Особенно примечательный случай чудесного выздоровления от рака в тот период был описан в 1829 году. Пациентка, страдающая от прогрессирующего рака молочных желез, отказалась от операции — и через 18 месяцев она уже была очень слаба, не вставала с кровати и, по сути, была на волоске от смерти. Вскоре у пациентки началась лихорадка, и воспаление перекинулось и на опухоль, которая превратилась в гангренозное образование. После хирургического удаления жидкости из микроокружения опухоли она уменьшилась на две трети своего начального размера всего за восемь дней, а в течение последующих четырех недель наступило полное выздоровление [1].

Отметим, что, наряду со случаями регрессии рака, о причинах которых мы ничего сказать не можем, известно немало примеров, когда иммунную систему организма целенаправленно удавалось направить на уничтожение опухоли с помощью внешнего фактора, который, казалось бы, не должен влиять на опухоль — например, занеся инфекцию по заветам Имхотепа. Конечно, вероятность того, что ослабленный злокачественным заболеванием организм не выдержит тяжелой инфекции с высокой температурой, велика, однако долгое время эти меры были едва ли не лучшим, что врачи могли предложить пациентам с раком. Однако, к сожалению, существенная доля раковых больных, переживших лихорадку, не выздоравливала от основного заболевания. И все же, как можно максимально извлечь выгоду из инфекции с лучшим исходом для больного?

Как заставить инфекцию вылечить рак?

Идея активации противоопухолевого иммунитета с помощью инфекции долгое время не привлекала к себе заслуженного внимания, ограничиваясь единичными случаями, а зря. В 1891 году американский исследователь Уильям Брэдли Коли разработал специальную противоопухолевую смесь, которая стала известна как «токсин Коли». Этот токсин включал в себя инактивированные теплом клетки патогенных для человека бактерий Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Первый пациент, получивший токсин Коли, успешно излечился от саркомы, как и многие другие пациенты, получившие токсин, даже считавшиеся безнадежными. Токсин Коли показал себя эффективным при самых разных опухолях: саркомах, лимфомах, меланомах и миеломах. Так почему же тогда сейчас в больницах не вкалывают токсин Коли? Дело в следующем: чтобы токсин сработал, у пациента должна развиться очень высокая температура, которая может быть опасной. Кроме того, токсин надо вводить в опухоль каждый день или через день на протяжении полугода во избежание рецидива. А еще нельзя забывать, что токсин Коли состоит из смертельно опасных бактерий, хоть и убитых теплом, а точный механизм его работы неясен. Хотя для своего времени подход Коли к лечению онкологических заболеваний был не так уж плох (как-никак, многим людям он действительно помог), его более успешные конкуренты — лучевая терапия и химиотерапия — вытеснили метод Коли из клинической практики. К 1963 году метод Коли практически вышел из использования [1].

Хотя токсин Коли остался на задворках медицины, идея искусственной активации иммунной системы больного для элиминации опухоли продолжала витать в воздухе. Так, вдохновленные успехами Коли, Ллойд Олд и его коллеги попробовали использовать БЦЖ — да-да, ту самую смесь, которую вводят для защиты от туберкулеза. БЦЖ состоит из двух ослабленных штаммов Mycobacterium bovis. В течение 1950-х гг. Олд изучал эффект БЦЖ против солидных опухолей, и в 1976 году противоопухолевый эффект БЦЖ был показан на многих больных, страдающих от рецидивирующего рака мочевого пузыря. Деталей того, как БЦЖ влияет на иммунную систему, в наших руках нет и сейчас, однако кое-что нам все же стало известно. Было показано, что опухолевые клетки захватывают БЦЖ и экспонируют антигены на своей поверхности, попутно высвобождая провоспалительные цитокины. Далее за дело принимаются T-клетки, гранулоциты, макрофаги и дендритные клетки, набрасывающиеся на злокачественные клетки (рис. 3). И все бы хорошо, но у БЦЖ-терапии есть важный недостаток: после ремиссии почти у 30 % пациентов наступал рецидив [2].

Если вы решили, что после не вполне удачных опытов лечения рака с помощью токсина Коли и БЦЖ ученые отказались от исследования роли бактерий в спонтанной регрессии рака, то вы глубоко заблуждаетесь. Некоторые исследователи обратили внимание на то, что злокачественные опухоли, внутри которых формируется гипоксическая среда, могут служить прекрасным местом для размножения облигатных и факультативных анаэробных бактерий, таких как клостридии, сальмонеллы, бифидо- и лактобактерии. В то же время, в здоровых тканях уровень кислорода выше, и эти бактерии вне опухоли точно не выживут. Пролиферируя в практически некрозной среде опухоли, эти бактерии разрушают опухоль изнутри. К сожалению, успехом эти начинания, основанные на бактериях, колонизирующих микроокружение опухолей, не увенчались. Получить тем или иным образом бактерию, которая была бы относительно безвредна для здоровых тканей, направленно мигрировала в опухоль и способствовала ее регрессии, пока не удалось [2].

Итак, мы с вами убедились, что бактериальные инфекции могут идти на пользу больным онкологическими заболеваниями. А что насчет вирусов? Еще в 1896 году был описано выздоровление пациента от лейкоза после заражения похожей на грипп инфекцией. Кроме того, выяснилось, что корь может способствовать спонтанной регрессии при лимфоме Беркита и Ходжкина. Поначалу, в 1950–1960 годах, медики пробовали заражать онкобольных вирусами дикого типа, однако для многих пациентов вирусы были слишком сильны, и, кроме того, появлялся нешуточный риск развития больничной инфекции. Ситуация изменилась, когда в конце прошлого века на сцену вышли генно-инженерные онколитические вирусы, сконструированные на основе вирусов человека. Проникая в злокачественные клетки, они вызывают выход в кровь патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), что дополнительно привлекает T-клетки к лизирующейся под действием вируса опухоли. Некоторые препараты онколитических вирусов успешно прошли испытания от FDA, как, например, T-VEC от меланомы на основе онколитического вируса простого герпеса. Еще несколько препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний (рис. 4) [2]. COVID-19, к слову, тоже оставил свой след в этом деле, хотя и относительно небольшой. Как оказалось, COVID-19 в большинстве случаев мало влиял на течение основного злокачественного заболевания. Всего было выявлено 16 случаев, когда у онкобольных пациентов после COVID-19 наступала спонтанная регрессия, а еще в двух случаях она наступила после вакцинации от SARS-CoV-2 [3].

Иногда регрессию запускают совершенно неожиданные факторы, механизм влияния которых на опухоль остается плохо понятен. Так, в случае хронического лимфоидного лейкоза есть данные, что вакцина от оспы может запустить ремиссию. Известно также, что гепатит B может помочь в борьбе с лимфомой маргинальной зоны селезенки. Даже в случае с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, обладающей плохим прогнозом, случаются спонтанные регрессии. Этой регрессии могут способствовать не только инфекции, но и другие опасные вмешательства в физиологию организма. При самом редком виде раке легкого, немелкоклеточном раке легкого, регрессия может возникнуть не от перенесенных инфекций, а от оперативного вмешательства [2].

Совсем спонтанные регрессии

Мы рассмотрели, как важные факторы, модулирующие работу иммунной системы, такие как сильная бактериальная или вирусная инфекция, буквально «заставляют обратить внимание» взбудораженного иммунитета на злокачественные клетки. Но ведь, как мы убедились, бывают и ремиссии, не вызванные абсолютно никакими внешними факторами! Или мы просто об этих факторах ничего не знаем. Подобные чудесные, необъяснимые исцеления были описаны при метастатической меланоме, лейкозе, раке легких и карциноме клеток Меркеля. Особенно удивительна в этом отношении метастатическая меланома, для которой описан случай регрессии с терминальной стадии болезни. Примерно на 400 больных метастатической меланомой приходится один пациент, который внезапно выздоравливает сам. Да и при лейкозе самостоятельное исцеление опухоли тоже случается. С 1949 по 2019 было обнаружено 50 случаев спонтанной регрессии острого миелоидного лейкоза и 4 — острого лимфоидного лейкоза. Увы, в случае острого миелоидного лейкоза болезнь очень часто рецидивировала, а длительность ремиссии исчислялась всего лишь несколькими месяцами.

В общей сложности спонтанную регрессию удалось пронаблюдать при самых разных вида рака: при раке печени, почек и толстой кишки, онкогематологических заболеваниях, и этот список постоянно пополняется. Например, недавно была описана регрессия рака молочной железы у мужчины [2], [4].

Стоит отметить, что, помимо инфекций и связанной с ними лихорадки, остановка роста опухоли или даже ее постепенное исчезновение могут быть связаны с разрушением опухолевой микросреды по тем или иным причинам: иссечение опухоли, нарушение кровотока в опухоли из-за антиангиогенных факторов (рис. 1). В заключение можно сказать, что зачастую опухоли, которые из растущей клеточной массы вдруг, словно по щелчку пальцев, начинают лизироваться и постепенно исчезают, были подвергнуты некоторому воздействию, о котором нам ничего не известно. По этой причине ученые говорят о чудесных исцелениях от рака очень аккуратно, ведь далеко не в каждом случае самопроизвольного исцеления удается проследить за всеми факторами, которые могут влиять на исход заболевания [2].

Впрочем, есть один вид опухолей, который в подавляющем большинстве случаев не приводит к смерти носителя и почти всегда регрессирует самостоятельно. Речь идет о трансмиссивной венерической опухоли у собак (подробнее о ней и других заразных опухолях можно прочесть в статье «Биомолекулы» [5]). Эта опухоль развивается в наружных половых органах собак и других псовых и передается, как и следует из названия, половым путем. Генетически клетки этой опухоли уже не являются клетками собаки и превратились в самостоятельный инфекционный агент. Обычно опухоль растет в течение 4–6 месяцев, и спустя некоторый период стабильной фазы регрессирует, крайне редко метастазируя. За ликвидацию опухоли отвечают цитотоксические CD8+ T-клетки, которые проникают внутрь нее и лизируют злокачественные клетки. Инфильтрация иммунных клеток в опухоль начинается еще на фазе роста, однако злокачественные клетки в тот момент не несут на своей поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости и стимулируют рост опухоли с помощью TGF-β, которые сами и продуцируют. Но в конце концов продукция иммунными клетками интерферона гамма и интерлейкина-6, противодействующего TGF-β, запускают регрессию опухоли. В результате опухоль полностью исчезает [6].

Почему нельзя заставить регрессировать опухоли человека, подобно опухолям собак? Откуда вообще берутся все истории чудесного исцеления, ведь в подавляющем большинстве случаев человек, страдающий раком, обречен без специального тяжелого и многоэтапного лечения? Пока можно сказать одно: каждый случай самопроизвольного исцеления требует тщательного и всестороннего исследования. Вполне возможно, что те случаи, когда иммунная система все же берет опухоль под контроль и добивается ее уничтожения, дадут почву для разработки новых стратегий лечения злокачественных заболеваний.

Литература

1. Petra Kucerova, Monika Cervinkova. (2016). Spontaneous regression of tumour and the role of microbial infection – possibilities for cancer treatment. Anti-Cancer Drugs. 27, 269-277;
2. Gudapureddy Radha, Manu Lopus. (2021). The spontaneous remission of cancer: Current insights and therapeutic significance. Translational Oncology. 14, 101166;
3. Concetta Meo, Giuseppe Palma, Francesca Bruzzese, Alfredo Budillon, Claudio Napoli, Filomena de Nigris. (2023). Spontaneous cancer remission after COVID-19: insights from the pandemic and their relevance for cancer treatment. J Transl Med. 21;
4. Kaoru Katano, Yutaka Yoshimitsu, Takahiro Kyuno, Yusuke Haba, Tsutomu Maeda, Seiko Kitamura. (2020). Temporary spontaneous regression of male breast cancer: a case report. surg case rep. 6;
5. Заразный рак: правило или исключение?;
6. Hannah V. Siddle, Jim Kaufman. (2015). Immunology of naturally transmissible tumours. Immunology. 144, 11-20.