Постер на конкурс «Био/Мол/Текст»: Бронхиальная астма — одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире. Более 300 миллионов человек подвержены этому заболеванию, и эта цифра постоянно растет. Однако мало кто знает, что на самом деле представляет из себя эта болезнь, откуда она взялась и чем опасна. Этот путеводитель поможет во всём разобраться.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

---

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

---

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Что это такое?

Это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей [1]. Хроническим его называют, поскольку это состояние долговременное и присутствует у человека постоянно, на протяжении всей жизни. В какие-то моменты оно может проявляться остро, а в другие — совсем не беспокоить. Период, когда человек не замечает своей хронической болезни, называется ремиссией. Воспалительным это заболевание является, поскольку возникает из-за воспаления — защитной реакции организма на раздражитель, попадающий на слизистую дыхательных путей из воздуха. Эта реакция направлена на то, чтобы нейтрализовать раздражитель посредством воспалительного ответа, который проявляется в сужении просвета бронхов и секреции избыточного количества слишком вязкой мокроты. Получается, что организм старается включить свои самые мощные защитные механизмы, чтобы избавиться от чужеродного агента. Однако иммунный баланс организма нарушается. Опасность заключается в последствиях от слишком сильной реакции самого организма, а не в самих аллергенах, попавших внутрь. Обструкция бронхов приводит к астматическому приступу. Однако это защитная реакция оказывается чрезмерной и в конечном итоге приводит к астматическому приступу.

Кто виноват?

На сегодняшний полный механизм возникновения бронхиальной астмы неизвестен. Однако существуют факторы, которые способствуют развитию этого заболевания. Причем астма — это всегда комбинация нескольких из них. В первую очередь, это генетическая предрасположенность [2]. Если у кого-то из кровных родственников была бронхиальная астма, то это означает, что у ребенка увеличивается риск ее развития. К развитию астмы причастны множество генов, расположенных на разных хромосомах; в частности, большое влияние оказывает генный комплекс HLA (главный комплекс гистосовместимости) на шестой хромосоме, а также участки на хромосомах 5 и 12 [3].

Генетическая предрасположенность представляет собой совокупность различных факторов, таких как: предрасположенность к выработке IgE (антител, являющихся сигнальными молекулами для запуска реакции воспаления), бронхиальная гиперреактивность и предрасположенность к развитию атопии. Каждый их этих факторов сам по себе повышает вероятность возникновения заболевания, однако вместе они будут увеличивать эту вероятность еще сильнее.

Основная функция IgE — распознавать опасный чужеродный объект. Это может быть аллерген, попавший в дыхательные пути, или другой триггер (триггер — выключатель, который включает реакцию). Иммуноглобулины Е первыми сообщают организму об опасном агенте и дают команду начинать воспаление. Когда аллерген попадает на слизистую дыхательных путей, иммунная система начинает вырабатывать специфические для данного аллергена IgE, которые, в свою очередь, связываются со специфическими рецепторами (FcϵRI), расположенными на мембране тучных клеток и базофилов. Далее активируются тучные клетки, которые за счет дегрануляции выбрасывают медиаторы воспаления. Такими медиаторами воспаления являются гистамин, ответственный за повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов и их расширение, из-за чего жидкость выходит в ткани и появляется отек, и лейкотриен, ответственный за сокращение гладкой мускулатуры, и, следовательно, за обструкцию бронхов.

Вследствие постоянной повышенной концентрации IgE у больных с бронхиальной астмой увеличивается и количество рецепторов к этим антителам на поверхности клеток, которые активируют аллергическую реакцию. Это приводит к тому, что для запуска воспалительного процесса нужно меньшее количество IgE. Получается, что сама астма по наследству не передается; переходит только предрасположенность. Большой группой факторов, которые могут послужить причиной для развития этого заболевания, являются различные внешние триггеры (провоцирующие факторы), например, аллергены. Это может быть бытовая пыль, пищевые аллергены, шерсть домашних животных, сигаретный дым, выхлопные газы, моющие средства, бытовая химия и многие другие раздражающие слизистую дыхательных путей вещества. Стоит отметить, что у детей вероятность развития бронхиальной астмы из-за таких внешних триггеров выше, чем у взрослых [4]. Третья группа — это факторы, возникающие в организме человека. Это может быть инфекция дыхательных путей, наличие лишнего веса, аллергены, попавшие в организм другим путем (например, с пищей или при укусе насекомого), а также нарушения в системе гормональной регуляции человека.

Что чувствует человек?

Во время приступа астмы человек начинает ощущать удушье, ему не хватает воздуха. Дыхание становится свистящим, и его можно даже услышать на расстоянии. Это происходит из-за того, что просвет бронхов сужается, и воздух выходит со свистом. Поскольку организм не может получить достаточное количество воздуха, он старается вдохнуть как можно больше, стимулируя работу легких. Это приводит к одышке. Из-за того, что мускулатура бронхов сокращается, развивается локальное воспаление слизистой бронхов; за счет большого количества вязкой мокроты и слишком узкого просвета бронхов раздражаются кашлевые рецепторы дыхательных путей и возникает кашель. Ощущается тяжесть в груди, потому что воздух оказывается в ловушке и не может выйти из легких. Это происходит из-за того, что просвет бронхов становится очень узким и заполняется вязкой мокротой, препятствуя проходу воздуха. Чаще всего приступы бывают ночью, рано утром и после физических упражнений. Также они возникают после контакта с триггерами [5].

Что происходит?

Триггер (например, аллерген, переносимый по воздуху) попадает в организм и вызывает слишком сильный иммунный ответ. Аллерген, попавший на слизистую дыхательных путей, захватывается макрофагом и расщепляется им на фрагменты. После этого он связывается с белками HLA (главного комплекса гистосовместимости) и транспортируется на поверхности клетки макрофага. Фрагмент аллергена, связанный с белками HLA, презентуется T-хелперам. В результате активируется ряд T-хелперов, которые продуцируют множество цитокинов, в частности, интерлейкинов 4, 5, 6 и гранулоцитарного макрофагального стимулирующего фактора, которые включают синтез IgE, IgG4 и активацию эозинофилов [6]. Начинается воспаление, что приводит к обструкции (сужению просвета) бронхов и усилению выделения мокроты, которая блокирует проход для воздуха. Поэтому организм испытывает нехватку кислорода; начинается приступ удушья.

У здорового человека организм, скорее всего, даже не заметил бы этот триггер. Но у человека с бронхиальной астмой слизистая дыхательной системы очень восприимчива к различным раздражителям, поэтому она часто отвечает на триггеры воспалением. И из-за того, что слизистая часто и продолжительное время находится в воспаленном состоянии, оно становится хроническим. Слизистую бронхов покрывает мерцательный эпителий. Эта ткань состоит из клеток, которые покрыты ресничками — специальными волосками, обеспечивающими продвижение слизи и чужеродных объектов. Однако при бронхиальной астме из-за постоянного воспаления слизистая утолщается, и мерцательный эпителий больше не может нормально функционировать [7]. Также реакцией бронхов на триггер является спазм (непроизвольное судорожное сокращение) гладкой мускулатуры бронхов, что делает их просвет слишком узким для нормального хода воздуха. Кроме того, организм начинает производить большое количество слизи, которую человек не может откашливать. Поэтому она накапливается в бронхах и не дает воздуху пройти ни в одну сторону, запирая его в альвеолах, как ловушках. Альвеолы в этот момент можно сравнить с завязанными воздушными шариками.

Как лечить?

Полностью вылечить бронхиальную астму сейчас невозможно. Но ее можно и нужно контролировать. Для этого существуют два метода.

Первый метод — это базисная терапия; ее принимают регулярно, например, утром и вечером. Терапия направлена на то, чтобы постоянно снимать воспаление дыхательных путей. Но чтобы проявился эффект такого лечения, должно пройти некоторое время — часы и даже дни. Такие лекарства воздействуют на различные этапы сигнала воспаления напрямую. Они останавливают дегрануляцию тучных клеток, подавляют выработку хемотаксических провоспалительных соединений, которые должны были нести информацию о воспалении дальше, вплоть до того, пока не начнется воспалительная реакция, приводящая к спазму мускулатуры бронхов и выработки излишнего количества мокроты.

В базисной терапии используются такие вещества, как глюкокортикостероиды — например, будесонид, беклометазон, флутиказон, флунизолид. Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, синтезируемые надпочечниками, которые не только влияют на обмен глюкозы, но и проявляют антивоспалительное и иммуносупрессивное действие, блокируя действие медиаторов воспаления и активируя противовоспалительные медиаторы. Еще используются блокаторы лейкотриеновых рецепторов — например, зафирлукаст, монтелукаст. Эти препараты подавляют активность лейкотриеновых рецепторов, поэтому рецепторы перестают реагировать на лейкотриены, усиливающие воспаление за счет активации 5-липоксигеназной системы. Таким образом, воспаление останавливается. Помимо вышеуказанных средств, в тяжелых случаях по рекомендации врача могут назначаться и другие лекарственные препараты.

Немного подробнее остановимся на ингаляционном глюкокортикостероидном (ИГКС) препарате будесониде, поскольку он является одним из самых популярных и безопасных лекарственных средств этого типа [8]. Как и все глюкокортикоиды, он влияет на рецепторы, находящиеся в цитоплазме. После связывания с глюкокортикоидами комплекс направляется в ядро, где влияет на ряд генов со специфической последовательностью в промоторе, связывающей комплекс. В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции генов и начинается выработка белков, обладающих противовоспалительным эффектом: липокортина-1 (аннексина-1), интерлейкина-10, антагониста рецепторов интерлейкина-1, ингибитора ядерного фактора карра, нейтральной эндопептидазы и других. Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию простаноидов и лейкотриенов. Как уже было сказано ранее, ИГКС усиливает продукцию липокортина-1 (аннексина-1), который, в свою очередь, ингибирует фосфолипазу А2 и экспрессию гена COX-2. Ингибирование фосфолипазы А2 означает ингибирование образования арахидоновой кислоты, которая является предшественником для активных сигнальных молекул воспаления: эйкозаноидов, лейкотриенов и простагландинов. Подавление экспрессии гена COX-2 (циклооксигеназы 2 типа) означает подавление ее синтеза и ингибирование реакции превращения арахидоновой кислоты в простагландин. Помимо этого, поскольку глюкокортикоиды влияют на продукцию как провоспалительных, так и противовоспалительных медиаторов, они стабилизируют мембраны лизосом, что приводит к ограничению выхода из них протеолитических ферментов. Это останавливает накопление лейкоцитов в очаге воспаления и снижает активность макрофагов. Также под действием ИГКС ингибируется созревание базофилов, что приводит к уменьшению синтеза медиаторов аллергии, таких как гистамин, лейкотриены, простагландины и других.

Второй метод — это симптоматическое лечение. В этом случае лекарства действуют быстро, в течение 5–20 минут, и применяются во время приступов, чтобы предотвратить удушье. Такие препараты осуществляют местный эффект, снимают спазм бронхов, разжижают мокроту и останавливают ее выработку. При этом типе лечения используются агонисты бета-2-адренорецепторов — например, сальбутамол, фенотерол, сальметерол, индакатерол. Эти вещества усиливают биологический ответ бета-2-адренорецепторов. Такие рецепторы воспринимают адреналин и норадреналин — в качестве гормонов эти вещества вырабатываются при многих состояниях, требующих мобилизации организма, вызывая сужение сосудов в коже, органах пищеварения и слизистых. Активированные рецепторы приводят к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и разжижению мокроты. Другой тип препаратов — М-холиноблокаторы, например, ипратропия бромид и тиотропия бромид. Эти вещества блокируют рецепторы к нейромедиатору ацетилхолину, который запускает мышечное сокращение, в том числе в мышцах бронхов при бронхоспазме.

Немного подробнее остановимся на сальбутамоле, поскольку он, как и будесонид, является одним их самых доступных и безопасных лекарственных средств этого типа. Он является агонистом бета-2-адренорецепторов, спаренных с G-белком, который активирует аденилатцилазу. Аденилатциклаза синтезирует вторичные мессенджеры цАМФ. Две молекулы цАМФ активируют протеинкиназу А. В свою очередь, протеинкиназа А ингибирует киназу легких цепей миозина, обеспечивающую мышечное сокращение. Эти два белка, взаимодействуя друг с другом, позволяют мышце сокращаться. Таким образом, инактивация протеинкиназы А приводит к расслаблению гладких мышц бронхов. Помимо этого, протеинкиназа А снижает концентрацию кальция, который также необходим для мышечного сокращения, а также открывает калиевые каналы, приводя к гиперполяризации на мембранах гладкомышечных клеток, что также приводит к расслаблению гладкомышечных клеток и бронходилатации Также функцией активированной протеинкиназы А является снижение вязкости и производства мокроты [9].

Что же выбрать?

Как устроен ингалятор?

Лекарство чаще всего подается в аэрозольной или порошковой форме, чтобы воздействовать непосредственно на бронхи. Есть два основных типа таких устройств — в зависимости от типа лекарства [10]. Ингалятор подает препарат в форме аэрозоля. Само лекарство хранится в инхалере в сжиженной форме; следом за ним расположен спейсер, применяемый для того, чтобы частицы аэрозоля приняли нужную форму и размер. Для порошкового лекарства используется турбухалер. Он представляет собой короткую толстую трубку со множеством спиралевидных каналов. При нажатии на дозатор, снизу высвобождается доза порошкового лекарства, которое человек вдыхает вместе с воздухом, входящим в боковые отверстия турбухалера.

Литература

1. Баур К., Прейссер А. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: руководство. М.: ГЭОТАР, 2010. — 192 с.;
2. Смирнова А. Ю., Гноевых В. В., Портнова Ю. А. (2014). Генетические аспекты мультифакторных бронхообструктивных заболеваний. Ульяновский медико-биологический журнал. 1, 8–18;
3. C Ober, S Hoffjan. (2006). Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery. Genes Immun. 7, 95-100;
4. Тюрин Н.А. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2016. — 234 с.;
5. Намазова Л.С., Огородова Л.М., Левина Ю.Г., Сурков А.Г., Эфендиева К.Е., Балаболкин И.И. и др. Бронхиальная астма // Клинические рекомендации по педиатрии. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2017. С. 36–80;
6. Stephen T. Holgate, Hasan S. Arshad, Graham C. Roberts, Peter H. Howarth, Philipp Thurner, Donna E. Davies. (2010). A new look at the pathogenesis of asthma. Clinical Science. 118, 439-450;
7. Луценко М.Т. (2014). Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 53, 57–62;
8. Mario Cazzola, Andrea Segreti, Maria G Matera. (2010). Novel bronchodilators in asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 16, 6-12;
9. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. (2002). b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы. Русский медицинский журнал. 5, 236–243;
10. Архипов В.В. (2020). Новые возможности выбора ингаляционного устройства для пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Русский медицинский журнал. 9, 46–50.