Подписаться
Оглавление
Биомолекула

Редко, но метко: орфанные заболевания как вызов современной медицине

Редко, но метко: орфанные заболевания как вызов современной медицине

  • 555
  • 0,0
  • 1
  • 0
Добавить в избранное print
Обзор

Пациенты с орфанными заболеваниями — словно Оливер Твист — ждут новых разработок лекарств от ученых и фармацевтических компаний.

Рисунок в оригинальном разрешении.

иллюстрация Валерии Кузык

Что такое орфанные заболевания и чем они отличаются от «обычных» болезней? С какими трудностями сталкиваются исследователи, врачи и пациенты, сражающиеся с ними? Как научные сообщества вместе с фармкомпаниями и пациентскими ассоциациями работают над созданием орфанных лекарств? И почему так важно повышать осведомленность об орфанных заболеваниях?

Хор более известных и распространенных болезней звучит очень громко, а редким нужна наша помощь. Дадим им рупор! Эта статья обратит внимание на орфанные заболевания и поможет привлечь ресурсы для борьбы за повышение качества жизни людей.

Pfizer

Пациенты с орфанными заболеваниями страдают в одиночестве и смятении. Они чувствуют себя изгоями «стандартной» медицины. Мечты о том, что их заболевание «усыновит» какая-нибудь компания, и лекарство, наконец, будет разработано — то, что не дает им впасть в отчаяние.


Партнер материала — компания Pfizer, разрабатывающая лекарства и повышающая осведомленность о редких заболеваниях. Недавно Pfizer разработала и запустила на рынок новый, первый в классе препарат для лечения транстиретинового амилоидоза сердца. Ведутся разработки и в других направлениях.

Насколько редко «редко»?

Редкие заболевания получили название «орфанные» (от англ. orphan — сирота) в связи с тем, что какое-то время назад фармкомпании были не заинтересованы в разработке лекарств для них, наподобие тому, как сироты остаются без опекуна. Этот термин был введен в рамках закона об орфанных лекарственных препаратах Orphan Drug Act of 1983, принятого в США с целью стимулирования исследований и разработки лекарств для редких заболеваний. Как правило, термины «редкие заболевания» и «орфанные заболевания» взаимозаменяемы. Например, в России между ними нет различий: к ним относятся такие заболевания, от которых страдает не более 10 пациентов на 100 тысяч граждан. Интересно, что в Европе в число орфанных, помимо редких, также входят забытые тропические болезни — инфекционные заболевания, преимущественно распространенные в развивающихся странах. К редким же относятся такие заболевания, от которых страдает менее 1 человека на 2 тысячи граждан. Важно, что орфанным заболеваниям не досталось даже универсального определения. Например, в США к орфанным относятся заболевания, от которых страдают менее 200 тысяч граждан, тогда как в Японии — менее 50 тысяч людей [1]. В этой статье «редкие» и «орфанные» заболевания рассматриваются как равноценные и включают редкие виды рака, инфекционных заболеваний и отравлений.

По последним оценкам насчитывается около 7000 редких заболеваний [2]. Несмотря на это, утвержденный в РФ перечень (который, впрочем, периодически пополняется), содержит всего-навсего 267 таких болезней. В РФ также существует «Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности», в который входит 24 позиции. И если каждое конкретное редкое заболевание может затрагивать совсем немного людей, то в сумме во всем мире от всех редких заболеваний страдает около 300 миллионов человек, т.е. ~5% населения [2]! Это значит, каждый двадцатый человек болеет орфанным заболеванием. Интересно, что большая часть людей с орфанными заболеваниями страдает от не таких уж редких болезней: 1 случай на 5–10 тысяч человек. Однако более 80% орфанных заболеваний и в самом деле очень редки: менее 1 случая на миллион (рис. 1).

Распространенность орфанных заболеваний

Рисунок 1. Распространенность орфанных заболеваний. В разных странах выделяют до четырех классов распространенности:

  1. заболевания, от которых страдает <1 человека на 1 миллион;
  2. 1–9 человека на 1 миллион;
  3. 1–9 человека на 100 тысяч;
  4. 1–5 человек на 10 тысяч.

На графике представлены количество орфанных заболеваний и диапазон числа пациентов для каждого класса распространенности.

адаптировано из [2]

Ситуация отягощается тем, что ~70% орфанных заболеваний генетические, а, значит, хронические, прогрессирующие и чаще всего — неизлечимые. Около ⅔ из них проявляются в детском возрасте [2]. Значит, в трети случаев взрослые люди даже не подозревают о том, что у них редкое заболевание до тех пор, пока не появятся заметные симптомы.

Ввиду проблем с диагностикой и сбором данных о редких заболеваниях (об этом подробнее — в следующей части статьи), очень сложно точно оценить их распространенность, поэтому приведенные здесь цифры скорее всего несколько занижены. На рисунке 2 собраны ключевые числа по орфанным заболеваниям: их распространенность, характеристика, наличие лечения и проблемы диагностики.

Как распознать, чем лечить, где взять данные?

Орфанные заболевания в числах

Рисунок 2. Орфанные заболевания в числах.

иллюстрация Валерии Кузык

Диагностическая одиссея

Первая проблема, с которой сталкивается пациент с редким заболеванием, — понять, что оно у него есть. C момента возникновения первых симптомов до получения диагноза (англ. — diagnostic delay) в среднем проходит 5–7 лет [3]. Все это время люди с редкими заболеваниями долго скитаются по разным врачам и часто вынуждены проходить многочисленные диагностические тесты до установления точного диагноза. Подобного рода скитания даже получили название «диагностической одиссеи». В половине случаев такие пациенты посещают не менее пяти врачей и получают по меньшей мере один неправильный диагноз [4]. В среднем люди с редкими заболеваниями получают три неправильных диагноза, что может вести за собой неправильно подобранное лечение и вообще плохо кончиться (рис. 2).

Такая плачевная ситуация сложилась вот почему:

  1. У врачей может просто не быть знаний и экспертизы по орфанным заболеваниям. Как правило, редкие заболевания не входят в программу медицинского обучения и в учебниках не освещены. В лучшем случае в быстром доступе есть общее описание заболевания. Публикации исследований по генетической составляющей, возрасту начала симптомов и развитию того или иного орфанного заболевания начали появляться только в последние 5–10 лет. Но это требует от врачей готовности потратить больше усилий, которые могут никогда и не окупиться. Даже зная об их существовании, врачи и другие медицинские работники не задумываются о редких заболеваниях и не осведомлены о прогрессе в их диагностике и терапии, так как вероятность приема такого пациента довольно мала. Иногда диагноз ставится даже «на глаз», несмотря на то, что есть различные способы точной диагностики — в том числе генетические тесты для выявления конкретной мутации, вызывающей заболевание.
    В результате пациенты с редкими заболеваниями остаются без верного диагноза и необходимого наблюдения. Одним из редких заболеваний, ранее считавшихся недиагностируемыми и смертельными, является транстиретиновый амилоидоз сердца или транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия (ATTR-КМП). Благодаря разработкам последнего десятилетия становится возможным как диагностировать, так и замедлить развитие этой болезни. Таким образом, очень важно повышать осведомленность о редких заболеваниях среди семейных врачей и терапевтов. Это будет способствовать направлению пациентов к правильным врачам-специалистам.
  2. Симптоматика редких заболеваний часто сбивает с толку даже опытных специалистов, ведь они зачастую похожи на более распространенные болезни. Например, вместо ATTR-КМП врачи ставят диагноз сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Кроме того, симптомы часто неспецифические. Также имеет место быть гетерогенность — когда одно и то же заболевание у разных пациентов проявляется по-разному. Ведь генетическое заболевание может быть обусловлено мутацией в конкретном гене, однако у разных пациентов встречаются разные мутации, что приводит к разным симптомам у пациентов с одним и тем же диагнозом. Более того, у некоторых редких заболеваний могут быть и наследственная (когда известна мутация-причина болезни), и спорадическая (не ассоциированная с определенными мутациями) формы. ATTR-амилоидоз — характерный тому пример. Куда важнее осведомленность врачей о современных методах подтверждения диагноза и принятие ими верных решений.
  3. Официальные руководства по диагностике, реабилитации, лечению и наблюдению людей с редкими заболеваниями, как правило, отсутствуют [3]. Эксперты по конкретным редким заболеваниям единичны и сосредоточены в немногих центрах. Лишь у некоторых пациентов есть ресурсы и возможность в них попасть — если только они вообще знают о наличии таких центров. Как правило, именно на экспертов ложится бремя разработки гайдлайнов для диагностики и лечения редких заболеваний. Таким образом, важным является развитие экспертных центров, в основе которых лежат принципы комплексного ухода и мультидисциплинарного подхода к пациентам с орфанными заболеваниями. В США можно найти немало центров, специализирующихся на том или ином орфанном заболевании, в том числе по ATTR-амилоидозу [5]. Такой центр совсем недавно был создан и в России. Создание и развитие экспертных центров, а также повышение осведомленности об их существовании среди врачей общей практики — необходимый шаг для своевременной, корректной диагностики и лечения редких заболеваний.
  4. Наконец, отсутствие быстро доступной, надежной информации по редким заболеваниям — проблема как для врачей, так и для пациентов. Несмотря на растущее число исследований, посвященных тому или иному орфанному заболеванию, медицинским работникам нужно время для изучения необходимых материалов, которого просто может не быть на приеме. С точки зрения пациента ситуация еще сложнее. Даже при правильно установленном диагнозе пациенты сталкиваются с проблемой поиска качественной, легкодоступной информации об их заболевании.

Свет в конце туннеля?

Ошибка в диагнозе при орфанных заболеваниях зачастую приводит к неправильно подобранной терапии [4]. Корректный же диагноз, с одной стороны, обезопасит от приема ненужных лекарств, но с другой — не гарантирует наличия эффективного лечения. На данный момент специфические лекарственные препараты доступны всего для ~3–5% редких заболеваний [6]. Вместе с тем, заинтересованность фармкомпаний в разработке орфанных лекарств и число одобренных препаратов растет в том числе за счет регуляторного и финансового стимулирования со стороны государств [7].

Даже при наличии специфических орфанных лекарственных препаратов на рынке, одной из проблем является их доступность. Согласно результатам опроса Европейской организации редких заболеваний, 24% пациентов с редкими заболеваниями не получают лекарства по причине их недоступности в стране проживания. Сравнение 12 европейских стран показало, что стоимость лечения орфанных заболеваний в странах с низким ВВП (Польша, Болгария, Румыния, Венгрия) выше, чем в странах с высоким ВВП (Великобритания, Франция, Германия, Италия, Швеция) [8]. Объясняется это просто: первая группа стран не способна инвестировать много государственных денег в эту отрасль медицины, а значит, денежное бремя перекладывается на самого пациента. В среднем, расходы на орфанные лекарственные средства в европейских странах составляют ~4% государственного фармацевтического бюджета или ~0,7% расходов на здравоохранение [9].

Появление специфического препарата для терапии того или иного редкого заболевания знаменательно не только тем, что наконец-то у пациентов появился шанс на улучшение состояния здоровья. Как правило, лекарство также делает это заболевание более известным для врачей, журналистов и общественности. Появляется больше информации о заболевании, вкладывается еще больше средств в исследования и разработку лекарств. Это и логично, ведь доступность лечения повышает качество жизни пациентов, снижает число госпитализаций и сокращает инвалидности [10], [11]. В то же время, определенные орфанные заболевания популяризируются за счет того, что ими страдают известные люди. Например, боковой амиотрофический склероз (БАС) стал известен благодаря популярности болевшего им выдающегося физика Стивена Хокинга (рис. 3). И мы хорошо помним, как затем интернет взорвал Ice bucket challenge, из-за которого заболевание стало общеизвестным и получило поток финансирования на поиск терапии. Однако важно осознать, что помимо этих заболеваний существуют еще тысячи не столь известных, но часто не менее серьезных. А пациенты, страдающие от них, также нуждаются в помощи, но вынуждены справляться с ними в одиночестве, не имея доступа к специалистам, необходимой реабилитации и надежной информации.

Знаменитый физик Стивен Хокинг, болевший прогрессирующим заболеванием моторных нейронов — боковым амиотрофическим склерозом (БАС)

Рисунок 3. Знаменитый физик Стивен Хокинг, болевший прогрессирующим заболеванием моторных нейронов — боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Удивительно, но физик прожил до 76 лет — на 50 лет дольше того, что ему прогнозировали. Первые симптомы заболевания проявились у ученого, когда он учился в Оксфорде. В возрасте 21 года Хокингу поставили окончательный диагноз и пророчили два (!) года жизни. Несмотря на это, физик прожил до старости, он был два раза женат и имел троих детей. Он внес большой вклад в развитие космологии и квантовой гравитации. Хокинг также занимался популяризацией науки и даже снялся в американском ситкоме «Теория Большого взрыва», где зрители знакомятся с его эксцентричным характером и синтетически сгенерированным голосом. Заболевание привязало Хокинга к инвалидному креслу, он потерял голос и способность управлять фактически всеми мышцами. Благодаря Хокингу БАС стал известен во всем мире, ведь он также занимался информационно-пропагандистской деятельностью от лица инвалидов. Интересно, что компания Илона Маска Neuralink планирует испытание своего интерфейса «мозг-компьютер» на людях с БАС.

иллюстрация Валерии Кузык

С миру по нитке

Несмотря на многочисленность редких заболеваний, от каждого из них отдельно страдает относительно малое число людей. Это затрудняет проведение исследований по сбору данных и клинических испытаний лекарств для орфанных заболеваний.

В целом, глобальные регистры пациентов с тем или иным редким заболеванием отсутствуют. Подобные базы данных если и есть, то только в определенных странах, а, значит, на официальном языке страны. Разобщенность и скудность данных не позволяет точно оценить, сколько пациентов болеет отдельно взятым заболеванием. Соответственно, фармкомпаниям сложно предсказать потенциальный рынок для лекарственного средства, а значит и оценить необходимое количество ресурсов и расставить приоритеты.

Внезапный дождь лишь проверяет наличие зонта

В последнее время все больше стран и организаций приходят к осознанию важности диагностики и лечения редких заболеваний. Это необходимо для 1) улучшения качества жизни пациентов с орфанными заболеваниями и повышения их работоспособности; 2) сокращения расходов за счет отмены ненужных диагностических тестов и неправильно подобранных/неэффективных терапий; 3) понимания механизмов развития более распространенных заболеваний и функционирования организма в целом. Последний пункт стоит пояснить. Так как большинство орфанных заболеваний вызваны мутациями в определенных генах, изучение этих заболеваний прольет свет и на функции ассоциированных с ними генов. Мы еще очень далеки от понимания роли каждого гена и их нарушений в функционировании тела человека.

Малое число людей, страдающих орфанными заболеваниями в каждой стране, так или иначе подталкивает государства составлять и реализовывать специальные программы на национальном и международном уровне. В том числе, чтобы подтолкнуть фармкомпании к разработке орфанных лекарственных средств.

Ключ к успеху — сотрудничество

Как мы уже упомянули, в США был принят закон для создания условий изучения и лечения орфанных заболеваний. Кроме того, в структуре FDA существует Управление по разработке орфанных препаратов, координирующее деятельность, связанную с редкими заболеваниями. Управление выдает гранты на исследования и служит главным источником информации и контактным лицом для пациентов, пациентских групп и тех, кто ухаживает за людьми с орфанными заболеваниями.

США не являются исключением. Как правило, страны разрабатывают национальные планы по борьбе с редкими заболеваниями. Такие планы присутствуют во всех европейских странах, но степень их реализации варьируется. Национальные планы, помимо прочего, включают информацию о скрининге новорожденных на выявление мутаций, вызывающих орфанные заболевания, а также устанавливают порядок составления регистра пациентов с редкими заболеваниями. Например, в России всего пять орфанных заболеваний входит в список на скрининг у младенцев, а в Польше их 28. В России также установлен федеральный регистр лиц, больных 12 жизнеугрожающими орфанными заболеваниями. В странах ЕС одна из важнейших составляющих национальных планов — экспертные центры по орфанным заболеваниям. Комитет экспертов ЕС по орфанным заболеваниям составил рекомендации, которым должны соответствовать экспертные центры стран ЕС. Комитет настоятельно призывает страны-участницы развивать национальные и региональные экспертные центры в рамках создания виртуальных сетей сотрудничества экспертов по орфанным заболеваниям. На европейском портале Orphanet можно найти информацию о существующих экспертных центрах, а также другую полезную информацию об орфанных заболеваниях.

Как мы уже упомянули, для проведения КИ орфанных заболеваний часто необходимо вовлечение пациентов из разных стран ввиду малочисленности людей с определенным заболеванием в отдельной стране. В Европе особенное внимание уделяется разработке международных сотрудничеств для решения проблем орфанных заболеваний, в том числе — сотрудничества с США [12]. Так, например, была создана Европейская совместная программа редких заболеваний (EJP RD) (видео 1). Она подразумевает сотрудничество на мировом и европейском уровне. Программа объединяет 130 центров, включая исследовательские центры и институты, медицинские учреждения и пациентские группы. Задача Программы — создание экосистемы по исследованию редких заболеваний в 35 странах. Программа ставит перед собой следующие цели: предоставление грантов на международные исследования и поддержку представителей индустрии и академии, сбор электронных данных пациентов, проведение тренингов для исследователей/клиницистов/врачей и пациентов, а также развитие лекарств и запуск клинических исследований.

Спасение утопающих — дело рук самих утопающих

Эта фраза особенно актуальна, когда речь заходит о редких заболеваниях. Бóльшая часть инициатив по повышению осведомленности, финансированию исследований и улучшению качества жизни пациентов с орфанными заболеваниями принадлежит им самим (причем не только в случае орфанных болезней). Об этом свидетельствует активная деятельность EURORDIS — альянса пациентских организаций редких заболеваний из 74 стран. Альянс участвовал в стратегической разработке программы EJP RD, упомянутой выше. EURORDIS также проводит опросы и собирает данные о людях с орфанными заболеваниями, активно участвует в разработке законодательных актов, повышает осведомленность и информирует, а также является основателем Дня редких заболеваний (рис. 4), который празднуется в последний день февраля. Дата была выбрана не случайно, ведь именно в феврале «редко» бывает 29 дней. Еще одна инициатива EURORDIS — вручение наград Black Pearl Awards тем, кто внес особый вклад в улучшение качества жизни людей с редкими заболеваниями.

NORD — еще одна известная пациентская ассоциация, которая отличается обширной энциклопедией орфанных заболеваний. Среди ее задач также информационная и просветительская деятельность, фандрайзинг и сотрудничество с исследователями/фармкомпаниями, помощь в наборе испытуемых и продвижение законодательных инициатив, связанных с редкими заболеваниями.

Логотип дня орфанных заболеваний

Рисунок 4. Логотип дня орфанных заболеваний.

В России создано Всероссийское общество орфанных заболеваний (ВООЗ), учредители которого собирают информацию и проводят конференции, посвященные орфанным заболеваниям. В целом, в разных странах можно найти пациентские группы, созданные людьми с определенным заболеванием [13]. Порой сайты таких ассоциаций — единственный надежный источник легкодоступной информации для пациентов. Например, сайт группы поддержки для пациентов с ATTR-КМП в США.

Когда за дело берутся профессионалы

Повышение осведомленности о редких заболеваниях, сбор информации о том, насколько они распространены, и истории их прогрессии, регуляторное и финансовое стимулирование со стороны государств — важные и необходимые стимулы для запуска разработки лекарств фармкомпаниями. Действительно, наряду с фармгигантами, такими как Pfizer, уже появилось множество биотех-стартапов, в портфель которых входят орфанные заболевания. В разработке лекарств для редких заболеваний важную роль играет сбор омиксных данных (геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные) [14], использование алгоритмов машинного обучения [15] и repurposing (использование уже одобренных для других целей лекарств). Эти подходы позволяют сократить время, потраченное на скрининг и выбор молекул-мишеней.

Однако большинство орфанных заболеваний — наследственные, а значит, ученые активно разрабатывают генно-терапевтические препараты . Важный вклад также приносят цифровые решения — онлайн-платформы и приложения для сбора данных в рамках исследований естественного течения заболевания (natural history studies) и рекрутинга в КИ. Для многих орфанных заболеваний и их типов отсутствует информация о течении болезни. Ни пациенты, ни врачи не знают, что ожидает первых после установления диагноза. А те отрывочные данные, которые доступны на основе результатов case-studies (описания конкретных случаев заболевания), часто не дают полной картины развития даже одного типа болезни. Для этого и нужны исследования естественного течения заболевания.

Подробнее вы можете узнать из статей спецпроекта «Генная терапия». В частности, очень рекомендуем прочесть материал «Генная терапия: познакомьтесь с лекарствами будущего» [16].

Pfizer — одна из фармкомпаний, которая разрабатывает лекарства и повышает осведомленность о редких заболеваниях, к примеру, акромегалии (нейроэндокринное заболевание), болезни Гоше (недостаточность фермента глюкоцереброзидазы), гемофилии. Компания работает в том числе над разработкой лекарств для редких сердечно-сосудистых заболеваний, в частности уже упомянутой нами ATTR-КМП, которая относится к редким прогрессирующим жизнеугрожающим заболеваниям. Различают две формы ATTR-КМП: наследственная, вызванная мутациями в гене транстиретина, и дикого типа (спорадическая форма), которая не ассоциирована с определенными мутациями. При наследственной форме симптомы могут возникнуть в любом возрасте уже в возрасте 30–40 лет [17], [18]. Чаще такая форма встречается в Португалии, Швеции и Японии. В США самая частая мутация встречается почти исключительно у афроамериканцев [19]. При спорадической возраст-ассоциированной форме симптомы, как правило, возникают после 60 лет [20]. Пациенты с ATTR-КМП сталкиваются с такими же проблемами, что и пациенты с другими редкими заболеваниями, описанными выше. Долгие скитания по врачам, неправильные диагнозы и лечение, смятение и отчаяние.

Счастье быть «усыновленным»

Редко не значит никогда. Нам еще только предстоит узнать, насколько на самом деле редки орфанные заболевания. Однако уже понятно, что в целом с ними сталкивается множество людей. Часто человек не знает, что с ним не так, годами скитаясь по врачам в поисках причины своего недуга. Он полностью разочаровывается в системе здравоохранения и отчаивается, когда понимает, что для его заболевания лекарства не существует. Он по крупицам собирает информацию о своем заболевании в интернете и отчаянно ищет тех, кто столкнулся с такой же проблемой. Повышение осведомленности о редких заболеваниях, освещение проблем их диагностики и лечения — необходимый шаг для сокращения diagnostic delay и числа неправильных диагнозов, а также подбора эффективных лекарств и ускорения разработки терапий для них. Этого с нетерпением ждут люди, которые чувствуют себя одинокими и беспомощными. Это дает им надежду на более счастливое будущее.

Партнерский материал: Pfizer
PP-VDM-RUS-0083 актуально на 21.12.2021
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Литература

  1. Trevor Richter, Sandra Nestler-Parr, Robert Babela, Zeba M. Khan, Theresa Tesoro, et. al.. (2015). Rare Disease Terminology and Definitions—A Systematic Global Review: Report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group. Value in Health. 18, 906-914;
  2. Stéphanie Nguengang Wakap, Deborah M. Lambert, Annie Olry, Charlotte Rodwell, Charlotte Gueydan, et. al.. (2020). Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 28, 165-173;
  3. James K. Stoller. (2018). The Challenge of Rare Diseases. Chest. 153, 1309-1314;
  4. The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. EURORDIS, Rare Diseases Eu, 2009. — 344 p.;
  5. Jose Nativi-Nicolau, Nitasha Sarswat, Johana Fajardo, Muriel Finkel, Younos Abdulsattar, et. al.. (2021). Best Practices in Specialized Amyloidosis Centers in the United States: A Survey of Cardiologists, Nurses, Patients, and Patient Advocates. Clin Med Insights Cardiol. 15, 117954682110152;
  6. Marcin Czech, Aleksandra Baran-Kooiker, Kagan Atikeler, Maria Demirtshyan, Kamilla Gaitova, et. al.. (2020). A Review of Rare Disease Policies and Orphan Drug Reimbursement Systems in 12 Eurasian Countries. Front. Public Health. 7;
  7. Erik Tambuyzer, Benjamin Vandendriessche, Christopher P. Austin, Philip J. Brooks, Kristina Larsson, et. al.. (2020). Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov. 19, 93-111;
  8. K. E. Young, I. Soussi, M. Toumi. (2017). The perverse impact of external reference pricing (ERP): a comparison of orphan drugs affordability in 12 European countries. A call for policy change. Journal of Market Access & Health Policy. 5, 1369817;
  9. Márta Szegedi, Tamás Zelei, Francis Arickx, Anna Bucsics, Emanuelle Cohn-Zanchetta, et. al.. (2018). The European challenges of funding orphan medicinal products. Orphanet J Rare Dis. 13;
  10. Samiah Al‐Zaidy, A. Simon Pickard, Kavitha Kotha, Lindsay N. Alfano, Linda Lowes, et. al.. (2019). Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS‐101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 54, 179-185;
  11. Thibaud Damy, Pablo Garcia‐Pavia, Mazen Hanna, Daniel P. Judge, Giampaolo Merlini, et. al.. (2021). Efficacy and safety of tafamidis doses in the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial ( ATTR‐ACT ) and long‐term extension study. Eur J Heart Fail. 23, 277-285;
  12. D Julkowska, C P Austin, C M Cutillo, D Gancberg, C Hager, et. al.. (2017). The importance of international collaboration for rare diseases research: a European perspective. Gene Ther. 24, 562-571;
  13. Пациентский активизм и борьба с хроническими заболеваниями;
  14. Автоматизация омиксных технологий;
  15. Julia Schaefer, Moritz Lehne, Josef Schepers, Fabian Prasser, Sylvia Thun. (2020). The use of machine learning in rare diseases: a scoping review. Orphanet J Rare Dis. 15;
  16. Генная терапия: познакомьтесь с лекарствами будущего;
  17. Claudio Rapezzi, Candida Cristina Quarta, Letizia Riva, Simone Longhi, Ilaria Gallelli, et. al.. (2010). Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol. 7, 398-408;
  18. Isabel Conceição, Thibaud Damy, Manuel Romero, Lucía Galán, Shahram Attarian, et. al.. (2019). Early diagnosis of ATTR amyloidosis through targeted follow-up of identified carriers of TTR gene mutations*. Amyloid. 26, 3-9;
  19. Omar K. Siddiqi, Frederick L. Ruberg. (2018). Cardiac amyloidosis: An update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends in Cardiovascular Medicine. 28, 10-21;
  20. F. L. Ruberg, J. L. Berk. (2012). Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis. Circulation. 126, 1286-1300;
  21. Одна болезнь, сто генов, миллионы людей: как вылечить болезнь Шарко—Мари—Тута.

Комментарии