Генная и клеточная терапии

В XX веке медицина и фармацевтика совершили невероятный скачок. Были созданы и внедрены в широкую практику самые разные лекарства — от антибиотиков до первых терапевтических антител, — благодаря чему существенно улучшилось здоровье и самочувствие многих людей, а также выросла средняя продолжительность жизни. Однако прогресс не остановить: доставка нужных генов прямо в клетки и ткани организма или их направленное редактирование позволяют «починить» неисправные молекулярные процессы, что дает в сравнении с традиционной фармацевтикой принципиально новые возможности для терапии ранее неизлечимых болезней. А поскольку технологии не стоят на месте, в будущем генная терапия займет важнейшее место в арсенале медиков.

Во второй статье нашего спецпроекта мы расскажем об особенностях регулирования генных и клеточных продуктов, о трудностях, с которыми сталкиваются разработчики в связи с невообразимой сложностью этих лекарств и о способах, которыми обеспечивается качество в процессе их разработки и производства.

Новостей о клеточной терапии становится всё больше. Мы много слышим о стволовых клетках, которые якобы помогают от множества болезней. Немного меньше — об успехах клеточной терапии в лечении редких наследственных и онкологических заболеваний. В рамках спецпроекта по генной и клеточной терапии разберемся, в каком состоянии сейчас находится эта область, какие тут применяются технологии, какие есть проблемы и успехи.

Генная терапия стремительно врывается в нашу жизнь, а ведь еще вчера она казалась будто сошедшей со страниц научной фантастики. Сегодня же упоминание вирусных векторов для доставки генов стало обыденным: они вовсю используются создателями вакцин от COVID-19, а профилактическая вакцинация такими препаратами совсем скоро должна стать повсеместной. Однако занятно другое: на переднем крае создания генных продуктов оказался один маленький вирус, который и полноценным патогеном-то назвать сложно: самостоятельно размножаться он не умеет. Речь об аденоассоциированном вирусе (AAV), векторы на основе которого стали ныне популярным средством доставки лечебных генов в клетку. О необычайной судьбе этих обладающих уникальными свойствами частиц, прошедших путь от «неизвестной примеси» до ключевого элемента передовой науки, и хотелось бы рассказать в этой статье.

Возникшая в конце XX века пандемия ВИЧ-инфекции и сопутствующее распространение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) послужили толчком к масштабным исследованиям вызывающего эти патологии вируса. В этих исследованиях раскрыли детали организации генома, репликации и жизненного цикла вируса иммунодефицита человека 1, проложив тем самым путь для создания на его основе лентивирусных векторных систем. Такие системы использовались в создании самой первой одобренной CAR-T-терапии — лечения, подарившего надежду безнадежным больным, и ставшего одним из самых громких прорывов в онкогематологии за последние годы. А помогли тут во многом некоторые уникальные свойства лентивирусов, которые, как выяснилось, могут нести не только смерть, но и жизнь.

Впечатляющие успехи CAR-T лимфоцитов в лечении гемобластозов привлекли внимание медицинских специалистов и широкой общественности, но постоянно возникает вопрос: а можно ли и другие иммунные клетки поставить на борьбу с раком? В этой области сегодня нам много обещают так называемые естественные киллеры — клетки, способные преодолеть ограничения Т-клеточного лечения и стать новым словом в иммунотерапии онкологических заболеваний. Рассказываем о них в продолжении пецпроекта по генной и клеточной терапии.

Гонки за созданием эффективных вакцин совсем недавно задали новый тренд в фармацевтике, что на наших глазах подстегнуло и всю медицину. Озабоченные поиском скорейшего решения, ученые вспомнили о «старенькой» технологии аденовирусных векторов, ровеснице самой генной терапии (спецпроект о которой вы сейчас продолжаете читать). На основе этой платформы хорошо показала себя вакцина против вируса Эбола, что позволило, немного модифицировав её технологию, оперативно создать и вывести на рынок несколько вакцин против коронавируса — «Спутник V», а также продукты компаний Johnson & Johnson и AstraZeneca. Вакцина «Спутник V», хотя так и не получила одобрения ВОЗ и ЕС, — безусловный прорыв в российской фармацевтике. Рассмотрим в статье, почему аденовирусы стали такой удачной платформой, и какие у них перспективы в создании новых вакцин и не только.

Нервно-мышечные расстройства — «большая группа редких патологий, характеризующихся атрофией и слабостью скелетных мышц с частым поражением дыхательной и/или сердечной мускулатуры». Под это определение подпадают как болезни собственно мышц (дистрофии), так и заболевания двигательных (моторных) нейронов, в лечении которых на сегодня есть большая неудовлетворенная потребность. Надежду удовлетворить её связывают с генной терапией, ведь первопричины таких заболеваний зачастую кроются в наследственности (вызваны мутациями определенных генов). В этой статье спецпроекта о генной и клеточной терапиях обсудим перспективы их генного лечения.

Болезни крови — большая и разнообразная группа нозологий, но наследуются лишь некоторые из них, и даже эти генетические отклонения поражают менее 5 из 10 000 человек во всем мире, относясь к категории редких. Однако их «редкость» не умаляет наносимого вреда — эти патологии снижают качество жизни, экономически дорого обходятся, обременяя национальные системы здравоохранения, что во многом связано со способом их лечения. А лечат их в основном дорогостоящей заместительной терапией, причем пожизненной. В последние годы стало ясно, что генетические дефекты, лежащие в основе этих заболеваний, можно скорректировать генной терапией (которой и посвящен этот спецпроект), часто оказывающейся гораздо более эффективной. Недавно это сделалось очевидным и для регуляторов — в 2022 году два препарата этого класса впервые одобрили для лечения гемофилии. Мы обсудим эти и другие генные терапии заболеваний крови, насущные вопросы их эффективности и безопасности, а также огромные финансовые затраты, зачастую затрудняющие их внедрение.

Это 10-я статья спецпроекта о генной и клеточной терапиях, в которой мы поговорим о борьбе с глазными заболеваниями, многие из которых долгие годы считались неизлечимыми. Во всем мире более двух миллионов человек страдают заболеваниями сетчатки, причем как приобретенными, так и наследственными, — и ученые уже нашли более 270 ответственных за это генов. В этом обзоре мы затронем патогенез таких болезней; представим данные последних клинических испытаний — как успешных, так и потерпевших фиаско; рассмотрим рыночный потенциал нескольких генных продуктов; а также сравним эффективность и безопасность различных лечебных подходов.

Термин «рак» обозначает группу болезней, вызванных аномально перерождающимися клетками, способными также распространяться по организму. Казалось бы: «понял проблему, так реши ее»! Но правда в том, что этиология рака невероятно сложна (притом до конца не изучена), а лечить его до сих пор непросто. В раковый патогенез часто вовлечены самые разные мутации, а потому логично использовать против него генную терапию, уже помогающую от ряда неизлечимых ранее болезней. Однако каждая опухоль индивидуальна (гены в опухолевых клетках могут иметь тысячи различных нарушений), и потому подобрать по-настоящему эффективное лечение получается далеко не всегда. В этой статье спецпроекта о генных и клеточных терапиях мы рассмотрим подводные камни применения генной терапии при раке, обсудим текущее состояние дел и поразмышляем о перспективах.

Август 2024-го ознаменовался ускоренным одобрением FDA препарата Tecelra (от Adaptimmune), ставшего на рынке инновацией сразу по трем направлениям. Во-первых, это первая генно-инженерная клеточная терапия, направленная на уничтожение со́лидной опухоли; во-вторых — первое новое лечение по данному показанию (неоперабельная/метастатическая синовиальная саркома) более чем за десятилетие; наконец, в-третьих — это совсем новый тип терапии (ранее исследовавшийся лишь в клинических испытаниях). Очевидно, что американский регулятор подарил этому препарату путевку в жизнь совсем не случайно, но насколько он на самом деле прорывной и эффективный? Разбираемся в нашей статье.

Терапия наследуемых моногенных заболеваний — серьезный вызов мировому здравоохранению, ведь далеко не все из них в принципе поддаются лечению. Особая их группа — лизосомные болезни накопления: хотя по отдельности они весьма редки, но в совокупности встречаются довольно часто, причем нередко бывают летальны. Причина этих патологий — снижение уровня одного или нескольких лизосомных ферментов, что приводит к накоплению в организме их субстратов, а это — к полиорганной недостаточности и зачастую к преждевременной смерти. Эти болезни сами по себе не проходят, но достаточно «хороши» для генной терапии: в теории тут достаточно лишь «починить» поломанный ген или же доставить его здоровую копию в нужные клетки и ткани, и — вуаля! — пациент излечится. На практике всё, конечно, не так просто...

Последние десятилетия были ознаменованы бурным развитием методов генной и клеточной инженерии. В практику исследователей вошли вирусные векторы, позволяющие доставить чужеродную ДНК в клетку, а нуклеазы, такие как CRISPR/Cas9, произвели настоящую революцию, сделав возможным внесение прицельных изменений в геном животных. Эти технологии позволили создать огромное количество трансгенных моделей заболеваний человека, что стало хорошим подспорьем для современной медицины — рассказываем об этом в продолжении спецпроекта «Генная и клеточная терапии».

Мы продолжаем увлекательное путешествие в мир инструментов для «генных правок». Если в предыдущей статье спецпроекта «Генная и клеточная терапии» мы познакомились с основами модификации генома животных, то теперь перейдем к самой интригующей части истории — изменению человеческой ДНК в медицинских целях. Теоретически уже сейчас можно переписывать «код жизни», превращая ранее неизлечимые недуги в поддающиеся коррекции. Но насколько далеко простираются границы этих возможностей? Что реально достижимо уже сегодня? Наше воображение будоражат соблазнительные картины: мы могли бы изменять врожденный цвет глаз, длину конечностей, уже с пеленок наделять детей исключительными способностями... Однако на практике передовые разработки сосредоточены на закрытии по-настоящему неудовлетворенных потребностей: исправлении ошибок природы, ведущих к тяжелым наследственным заболеваниям. Эта статья станет проводником в удивительный мир генной инженерии; раскроет секреты технологий, подаривших инструменты редактирования генома; подробно расскажет, как они появились и функционируют, какие перспективы открывают в науке и медицине; а также какие трудности стоят на пути ученых, и почему изменения в генах способны перевернуть представления человечества о здоровье и лечении.