Роль Y-хромосомы в «делах сердечных»
20 сентября 2022
Роль Y-хромосомы в «делах сердечных»
- 940
- 0
- 4
-
Автор
-
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Как связана потеря Y-хромосомы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы? Ученые из Национальных институтов здравоохранения провели исследование, в ходе которого удалили Y-хромосому из клеток красного костного мозга у мышей и выявили изменения в тканях сердца. А при изучении данного явления у человека было обнаружено, что мужчины, в большом количестве клеток которых отсутствовала Y-хромосома, имели повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»
Часто при упоминании Y-хромосомы на первый план выходят пол и половое развитие. Однако не все так просто. Как выяснилось недавно, маленькая по размеру хромосома, на которой расположены более 70 белок-кодирующих генов, может с возрастом исчезать из клеток [1]. Кроме того, ее отсутствие, возможно, приводит не только к бесплодию и дефектам полового развития у мужчин, но и к заболеваниям сердца [2].
Гены, расположенные на Y-хромосоме, преимущественно связаны с проявлением и развитием мужских половых признаков. При этом соматические клетки способны делиться и функционировать и при утрате этой хромосомы [3]. Таким образом, у мужчин в разных органах и тканях в течение жизни увеличивается количество клеток, имеющих кариотип 45,X. При описании хромосомного набора используют следующую структуру: сначала записывают общее количество хромосом, а через запятую указывают половые, в соответствии с этим мужской кариотип в норме обозначают как 46,XY. Явление, при котором в тканях присутствуют клетки с разным набором хромосом, называется «мозаицизм» («Биомолекула» уже писала о мозаицизме в статье «Геномная головоломка: открой в себе мозаика» [4]).
Как происходит потеря Y-хромосомы?
Исследования данного процесса еще продолжаются. Предполагается, что потеря Y-хромосомы происходит в процессе митоза соматических клеток. В этом случае отдельные клетки будут иметь кариотип 45,X. Укорочение теломерных участков и другие явления, влияющие на микроархитектуру хромосом, могут приводить к неправильному расхождению Y-хромосомы при делении клеток [1].
Кроме того, Y-хромосома человека обогащена палиндромными последовательностями [5]. Палиндромные последовательности — это участки ДНК, в которых последовательность нуклеотидов при чтении от 5’-конца к 3’-концу совпадает с последовательностью в комплементарной цепи. Высокая частота данных последовательностей является причиной образования изодицентрических хромосом — хромосом, состоящих из идентичных плеч и содержащих два близко расположенных центромерных региона, что приводит к нарушениям сегрегации хромосом во время митоза (рис. 1) [6].
Последующая клональная экспансия одной или нескольких стволовых клеток с кариотипом 45,X приводит к клиническим проявлениям мозаичной потери Y хромосомы (mosaic loss of Y, mLOY) в различных органах и тканях [1].
Это явление преимущественно характерно для людей пожилого возраста. Исследования показывают, что мозаичная потеря Y-хромосомы (mLOY) ассоциирована с болезнями сердца, онкопатологией, синдромом Альцгеймера и другими «возрастными» заболеваниями. Более того, mLOY может являться одной из возможных причин более короткой продолжительности жизни у мужчин по сравнению с женщинами. У мужчин молодого возраста случаи mLOY встречаются реже и проявляются нарушениями сперматогенеза, а также дефектами развития половой системы (рис. 2) [7–9].
При чем тут сердце?
На 38 мышах было проведено исследование, в ходе которого с помощью технологии CRISPR-Cas9 из клеток красного костного мозга была удалена Y-хромосома [2]. Как известно, в процессе митоза к центромерным районам хромосом прикрепляются нити веретена деления, благодаря чему происходит сегрегация хромосом к полюсам клетки. После воздействия CRISPR-Cas9 на центромерные области происходит их фрагментация, а впоследствии нарушается расхождение хромосом во время деления, из-за чего возможна частичная утрата хромосом [10]. Для таргетного воздействия CRISPR-Cas9 на нужные участки генома необходимо участие направляющих РНК (gRNA). В рамках проведенного эксперимента были использованы gRNA, которые нацелены на повторяющиеся последовательности в центромерных районах Y-хромосомы. Доставку комплекса gRNA и Cas9 осуществляли с помощью лентивирусных векторов (подробнее можно прочитать в статье «Лентивирусные векторы: как они стали лучшими векторами для терапии ex vivo» [11]). После этого клетки, модифицированные подобным образом, подсадили молодым самцам мышей, у которых был удален костный мозг. В результате данной процедуры было обнаружено, что в крови реципиентов 49–81% лейкоцитов не имеют хромосому Y. В контрольной группе 37 мышей также подвергли трансплантации костного мозга, но потеря Y-хромосомы у них отмечена не была [2].
Период наблюдения за грызунами составил 2 года. Выяснилось, что 40% мышей с удаленной Y-хромосомой выжили в течение 600 дней после трансплантации. В то время как в контрольной группе этот показатель составил 60% [2].
Также были отмечены заболевания сердца у мышей с отсутствующей Y-хромосомой. Примерно через 15 месяцев после начала исследования у мышей в экспериментальной группе сила сокращения сердца снижалась на 20%. Кроме этого, начинался фиброз сердечной мышцы [2].
Помимо опытов с мышами, исследователи провели анализ образцов от более 15 000 мужчин, полученных в UK Biobank. Было выявлено, что мужчины, как минимум 40% лейкоцитов которых были лишены Y-хромосомы, на 30% чаще умирали от заболеваний системы кровообращения, чем те, у которых количество клеток с нормальным кариотипом было больше [2].
Заключение
Анализируя полученные данные, пока рано делать однозначные выводы относительно связи сердечных патологий и mLOY. Однако данное явление необходимо учитывать в клинической практике и продолжать исследования не только механизмов потери Y-хромосомы клетками, но и влияния mLOY на другие органы и системы организма.
Литература
- Maki Fukami, Mami Miyado. (2022). Mosaic loss of the Y chromosome and men's health. Reprod Medicine & Biology. 21;
- Soichi Sano, Keita Horitani, Hayato Ogawa, Jonatan Halvardson, Nicholas W. Chavkin, et. al.. (2022). Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 377, 292-297;
- Xihan Guo, Xueqin Dai, Tao Zhou, Han Wang, Juan Ni, et. al.. (2020). Mosaic loss of human Y chromosome: what, how and why. Hum Genet. 139, 421-446;
- Геномная головоломка: открой в себе мозаика;
- Patricia Balaresque, Turi E. King, Emma J. Parkin, Evelyne Heyer, Denise Carvalho‐Silva, et. al.. (2014). Gene Conversion Violates the Stepwise Mutation Model for Microsatellites in
Y ‐Chromosomal Palindromic Repeats. Human Mutation. 35, 609-617; - Lauren E. Hipp, Lauren H. Mohnach, Sainan Wei, Inas H. Thomas, Maha E. Elhassan, et. al.. (2016). Isodicentric Y mosaicism involving a 46, XX cell line: Implications for management. Am. J. Med. Genet.. 170, 233-238;
- Mark A. Jobling, Chris Tyler-Smith. (2017). Human Y-chromosome variation in the genome-sequencing era. Nat Rev Genet. 18, 485-497;
- Lars A Forsberg, Chiara Rasi, Niklas Malmqvist, Hanna Davies, Saichand Pasupulati, et. al.. (2014). Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nat Genet. 46, 624-628;
- Mami Miyado, Maki Fukami. (2019). Losing maleness: Somatic Y chromosome loss at every stage of a man's life. FASEB BioAdvances;
- Fatwa Adikusuma, Nicole Williams, Frank Grutzner, James Hughes, Paul Thomas. (2017). Targeted Deletion of an Entire Chromosome Using CRISPR/Cas9. Molecular Therapy. 25, 1736-1738;
- Лентивирусные векторы: как они стали лучшими векторами для терапии ex vivo.