Nature #544 (7651) + онлайны: искусственные мозги, «камень» для молекулярных ножниц, постаревшие в 10 раз североамериканцы

• Структурка. Учёные показали, что происходит с молекулой рецептора кальцитонина, когда она связывается со своей мишенью — соответствующим пептидным гормоном. Этот рецептор относится к классу B G-белоксопряженных рецепторов (class B GPCR). Рецепторы этого класса играют роль в патологических процессах, имеющих место при диабете, остеопорозе и многих других распространённых заболеваниях. — Phase-plate cryo-EM structure of a class B GPCR—G-protein complex. См. также: Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств.
• Структурка. И ещё одна статья о кристаллической структуре рецептора, сопряжённого с G-белком — на сей раз о PAR (protease-activated receptor, активируемый протеазой рецептор). Такие рецепторы необратимо активируются, когда расщепляется их N-конец, и обеспечивают реакцию на воспаление. Активность PAR можно менять, и авторы статьи как раз рассмотрели структурные перестройки молекулы одного из таких рецепторов, происходящие при аллостерической модуляции его активности. — Structural insight into allosteric modulation of protease-activated receptor 2.
• Молекулярка, структурка. «Молекулярные ножницы» CRISPR-Cas9 можно «отключить» и таким образом избежать правок генома там, где они не нужны. Это делается с помощью белков AcrIIA2 и AcrIIA4, которые выделяют профаги листерии Listeria monocytogenes. Они связываются с белком Cas9 и снижают его активность (по крайней мере у упомянутой листерии, а также Streptococcus pyogenes) и выполняют роль камня в клеточном аналоге игры «камень-ножницы-бумага». С помощью рентгеновской кристаллографии учёные установили, с какими частями Cas9 эти белки взаимодействуют. Научившись использовать AcrIIA2 и AcrIIA4, мы сможем сделать действие «молекулярных ножниц» точнее. — Structural basis of CRISPR—SpyCas9 inhibition by an anti-CRISPR protein. См. также: CRISPR-эпопея и ее герои.
• Рак, методы. Чтобы предотвратить рецидив немелкоклеточного рака лёгких, отследить реакцию на химиотерапию и не упустить распространение его метастазов, учёные из США и Великобритании предлагают следить за циркулирующей опухолевой ДНК (circulating tumor DNA, ctDNA) в организме больных. Всё, что для этого нужно делать — периодически брать кровь для анализа, ведь ctDNA находится именно в ней, притом в свободном плавании. Никаких биопсий проводить не надо. — Phylogenetic ctDNA analysis depicts early stage lung cancer evolution. См. также: Геном, транскриптом, метилом и... фрагментом — российские ученые на пути становления новой биомаркерной концепции.
• Стволовые клетки, рак. Как известно, терапия с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток не всегда безопасна, так как эти клетки могут нести в себе онкогенные мутации. Как выяснилось, и «настоящие» плюрипотентные стволовые клетки человека (hPS) накапливают такие мутации в себе, если их выращивать в пробирке. Если конкретнее, в них появляются доминантные негативные мутации гена p53. Так что и hPS могут быть не слишком пригодны для медицинских целей. По крайней мере, с ними надо обращаться осторожно. — Human pluripotent stem cells recurrently acquire and expand dominant negative P53 mutations, Stem cells: Subclone wars. См. также: Снежный ком проблем с плюрипотентностью.
• Иммунология, рак. От солидных (плотных) опухолей можно избавляться Т-клеточной терапией. Одну из важнейших ролей при таком способе лечения играет гамма-интерферон, выделяемый Т-клетками. Только вот не очень понятно было, какие клетки в составе опухоли на него реагируют. Судя по новым данным, наиболее важная реакция эндотелиальных клеток злокачественных новообразований на гамма-интерферон. Воздействуя на эндотелий, он вызывает ишемию, то есть благодаря гамма-интерферону кровоснабжение опухоли нарушается, и она получает меньше питания со всеми вытекающими. — Tumour ischaemia by interferon-? resembles physiological blood vessel regression.
• Физиология, клеточная биология. Ионы кальция служат переносчиками сигналов не только в цитоплазме клетки, но и внутри её митохондрий. Его регулирует Na⁺/Ca²⁺-обменник на соответствующей мембране. Этот белок кодируется геном Slc8b1. Как оказалось, почти все мыши с вызванной тамоксифеном делецией Slc8b1 в клетках сердца погибают от остановки этого органа в течение двух недель после «отключения» данного гена. Из результатов этой и нескольких других серий экспериментов авторы делают вывод, что митохондриальный Na⁺/Ca²⁺-обменник критически важен для гомеостаза ионов кальция не только в митохондриях, но и в целых клетках. — The mitochondrial Na⁺/Ca²⁺ exchanger is essential for Ca²⁺ homeostasis and viability.
• Биология развития, нейробиология. Долгое время считалось, что белок нетрин-1, выделяющийся в вентральной пластинке (срединной структуре ближе ко дну нервной трубки), совершенно необходим для того, чтобы аксоны ряда нейронов в развивающемся мозге «прорастали» из полушария в полушарие, образуя комиссуры. Однако самые последние эксперименты с клетками вентральной пластинки с loss-of-function мутацией соответствующего гена Ntn1 показали, что это не так. И без нетрина аксоны в мозге позвоночных занимают места «согласно купленным билетам». Однако это не значит, что данный белок ничего не делает. Вовсе нет: просто он действует на более коротких дистанциях, чем принято было думать. — Floor-plate-derived netrin-1 is dispensable for commissural axon guidance.
• Биология развития, нейробиология. И ещё одна статья о созревании мозга позвоночных. Из плюрипотентных стволовых клеток сделали сфероиды, по строению имитирующие либо вентральную, либо дорсальную часть переднего мозга и содержащие либо ГАМК-, либо глутаматергические нейроны. Потом их попробовали попарно соединить, чтобы посмотреть, как клетки одного сфероида проникают между другими и встраиваются в различные сети передачи сигнала. Судя по более ранним данным, нечто похожее происходит и в настоящем переднем мозге во время эмбрионального развития. — Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids.
• Нейробиология. И ещё одна попытка воссоздать развитие головного мозга в пробирке. На сей раз учёные рассмотрели «органоиды» из множества типов нервных клеток. Эти структуры дошли до высокой степени организации, вплоть до образования дендритных шипиков у нейронов в их составе. Авторы исследования проанализировали различия в экспрессии генов 80000 отдельных клеток из 31 такого органоида, а кроме того, научились контролировать активность фоточувствительных нейронов в их составе с помощью стимуляции светом. — Cell diversity and network dynamics in photosensitive human brain organoids.
• Нейробиология, молекулярка. Белки, содержащие polyQ-повторы, часто сворачиваются неправильно (Q в данном случае обозначает аминокислоту глутамин). «Неверные» молекулы имеют тенденцию слипаться в агрегаты, потенциально приводящие к гибели клеток. Особенно чётко это видно на примере нейронов. Именно скопления белков с глутаминовыми повторами служит причиной хореи Гантингтона. Те же polyQ-повторы могут запускать процессы аутофагии, позволяющие клетке избавиться от наличия нежелательных белков и при этом не погибнуть. — Polyglutamine tracts regulate beclin 1-dependent autophagy, Neurodegeneration: Role of repeats in protein clearance.
• Антропология. В Северной Америке люди появились очень недавно, не больше 20 тысяч лет назад. По крайней мере, все таки считали до самого недавнего времени. Но вот теперь палеоантропологи датировали уран-ториевым методом кости калифорнийских мастодонтов, будто бы обработанные каменными орудиями древних людей. Оказалось, что этим костям 130000 лет. Такой результат даёт право предположить, что первые представители рода Homo появились на территории нынешних США примерно в то же время — то есть на порядок раньше, чем ожидалось. Эта концепция так слабо вписывается в современные представления о заселении Америк, что статья с гарантией 100% вызовет бурные споры в антропологическом сообществе. — A 130,000-year-old archaeological site in southern California, USA.
• Палеонтология, эволюция. Окаменелости, найденные в сланцах Бёрджесс в Канаде, пролили свет на происхождение таксона Жвалоносные (Mandibulata). В него входят ракообразные насекомые и многоножки. Одним из первых жвалоносцев, видимо, был Tokummia katalepsis, найденный как раз в сланцах Бёрджесс. Он существовал около 508 миллионов лет назад. — Burgess Shale fossils illustrate the origin of the mandibulate body plan.
• Сельское хозяйство, генетика. Теперь у нас есть высококачественно секвенированный геном ячменя. Оказалось, что в хромосомах этого растения много повторяющихся участков, а кроме того, гены там компартментализированы интересным образом. Знание о строении генома такой важной злаковой культуры сделает их «генетическую оптимизацию» более лёгким процессом. — A chromosome conformation capture ordered sequence of the barley genome, Plant science: Genomic compartments in barley.

Science #356 (6336) + онлайны: ДНК древних людей «с пола», одомашнивание лошадей и сборка серотониновых сетей

• Палеоантропология, геномика, методы. Специалисты по древним людям научились в буквальном смысле подбирать с пола ДНК своих объектов изучения. Они создали «крючки» из митохондриальной ДНК (мтДНК) неандертальцев и денисовцев — благо, эти последовательности нуклеотидов расшифрованы. С помощью таких «крючков» учёные «вытянули» образцы мтДНК из отложений с пола нескольких европейских пещер, а также самой Денисовой пещеры, где и нашли один из упомянутых видов гоминид (несложно догадаться, какой). Новый метод поиска доисторического генетического материала позволит получать точную информацию о древних людях даже из тех мест, где их костных останков не обнаружили, а нашли лишь косвенные свидетельства их пребывания там. — Neandertal and Denisovan DNA from Pleistocene sediments. См. также: Древняя ДНК: Привет из прошлого.
• Палеонтология, геномика. Все мы помним ещё со школы, что есть филогенетический ряд предков лошади. Животные в нём увеличиваются в размерах, теряют «лишние» пальцы и от собачкоподобной формы постепенно приближаются к тому, что мы привыкли называть лошадьми. Но это всё внешние признаки, а как обстояли дела с ДНК этих животных? Настолько глубоко копнуть пока не получилось, зато удалось секвенировать геномы 14 лошадей из Железного и Бронзового веков (2000–4000 лет назад) и понять, что происходило с генами этого вида по мере его одомашнивания. Из анализа геномов тех древних лошадей следует, что этот вид животных с самого начала одомашнивали не только ради мяса. — Ancient genomic changes associated with domestication of the horse.
• Микробиология, экология. Казалось бы, закисление океана, вызванное усиленным растворением углекислого газа в его водах, должно способствовать росту численности азотфиксирующего фитопланктона, такого как цианобактерия Trichodesmium. Но на деле произошло обратное: низкий pH затруднил азотфиксацию, хотя концентрация соответствующего фермента повышена. — The complex effects of ocean acidification on the prominent N2-fixing cyanobacterium Trichodesmium.
• Физиология растений, стволовые клетки. У растений нет постоянно поддерживаемых линий клеток зародышевого пути, как у животных. Недифференцированные клетки возникают из соматических, когда это требуется. Японские и европейские учёные выяснили, какие молекулы запускают у клеток арабидопсиса переход в состояние клеток зародышевого пути, и как так получается, что в семени всегда только один зародыш. — RETINOBLASTOMA RELATED1 mediates germline entry in Arabidopsis.
• Нейробиология, биология развития, генетика. Многообразие нейронов обонятельной луковицы, чувствительных к самым различным запахам, формируется за счёт 50 генов протокадгеринов. Их продукты позволяют нервным клеткам этой луковицы «приклеиваться» друг к другу. Похожий процесс с участием того же набора генов имеет место и среди серотонинергических нейронов фактически по всей нервной системе. Работа соответствующих белков позволяет собирать цепочки из клеток, выделяющих серотонин. — Multicluster Pcdh diversity is required for mouse olfactory neural circuit assembly, Pcdh?c2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice.
• Фармакология, драг-дизайн. Новый катализатор обеспечивает высокую стереоселективность реакций получения ряда веществ-пролекарств. Речь идёт конкретно об аналогах нуклеозидов, на которых «навешаны» необычные фосфаты. Нужно, чтобы при их образовании с помощью катализаторов ориентация атомов углерода в молекуле осталась прежней. Теперь этого проще достичь. — A multifunctional catalyst that stereoselectively assembles prodrugs.