Nature #580 (7804) + онлайны: геномы исландцев, прививка от малярии и игры в прятки с иммунной системой

• Эволюция. Для оценки динамики видообразования часто используют филогенетические деревья, откалиброванные по времени. Исследователи математически доказали, что из каждого такого дерева можно получить неограниченное количество равновероятных сценариев диверсификации видов. В этой же работе были предложены легко измеряемые и интерпретируемые переменные, которые заключают в себе всю доступную информацию о динамике предыдущих диверсификаций. — Extant timetrees are consistent with a myriad of diversification histories.
• Биохимия, рак. Развитие раковой опухоли сопровождается перестройкой метаболизма ее клеток, в частности, усилением липогенеза. Кроме того, в интенсивно пролиферирующих опухолевых клетках активируются белки группы SREBP, регулирующие метаболизм стеролов и подавляемые белками INSIG в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). Китайские ученые показали, что белок AKT, активированный в клетках гепатоцеллюлярной карциномы, фосфорилирует фосфоенолпируваткарбоксикиназу 1 (PCK1) — скоростьлимитирующий фермент гликолиза. Фосфорилированная PCK1 перемещается в ЭПР, где фосфорилирует белки INSIG1 и INSIG2, в результате чего белки SREBP активируются и запускается липогенез. — The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis.
• Клеточная биология. В ходе клеточного цикла сестринские хроматиды разделяются, когда сепараза разрезает скрепляющий их когезин. Сепараза активируется, когда в ходе метафазы ингибирующий ее белок секурин разрушается при участии убиквитинлигазы APC/C. Однако, как показали недавние исследования, сепараза также ингибируется комплексом белка шугошина 2 (SGO2) с белком MAD2, активированным во время контрольной точки сборки веретена деления. Комплекс SGO—MAD2 по функциям аналогичен секурину и даже может функционально замещать его в клетках, нокаутных по секурину. — Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin—MAD2.
• Клеточная биология. Еще одна статья, затрагивающая сепаразу, посвящена механизму ухода в апоптоз клеток, вошедших в митоз с уже активированной сепаразой. Митотическое деление таких клеток заканчивается программируемой гибелью по пути апоптоза, которая запускается при разрезании сепаразой антиапоптотических белков MCL1 и BCL-XL. — Separase-triggered apoptosis enforces minimal length of mitosis.
• Антропология, генетика. Ученые проанализировали 27566 геномов исландцев с целью выявить в них генетические последствия скрещиваний ранних Homo sapiens с неандертальцами и денисовцами. В этих геномах было обнаружено 14,4 миллионов предполагаемых фрагментов архаичных хромосом, 84,5% из которых были получены от неандертальцев, а 3,3% — от денисовцев, происхождение остальных фрагментов осталось неясным. Кроме того, оказалось, что, хотя скорость приобретения мутаций у Homo sapiens и неандертальцев была примерно одинаковой, относительные частоты мутаций разных типов были различными. — The nature of Neanderthal introgression revealed by 27,566 Icelandic genomes.
• Молекулярка, физиология. Кардиомиоциты сердца взрослого человека лишены способности к восстановлению, и именно поэтому инфаркты оказываются так губительны. Ранее было показано, у млекопитающих в раннем постнатальном периоде сердечная ткань способна к регенерации посредством пролиферации кардиомиоцитов, а остановка клеточного цикла кардиомиоцитов связана с перемещением в ядро транскрипционного фактора Meis1. Оказалось, что Meis1 останавливает клеточный цикл кардиомиоцитов не в одиночку, а при участии кофактора Hoxb13. Делеция этого белка позволяет расширить «окно», в котором кардиомиоциты сохраняют способность к делению, а также возобновить клеточный цикл кардиомиоцитов в взрослом сердце. — A calcineurin—Hoxb13 axis regulates growth mode of mammalian cardiomyocytes.
• Иммунология, физиология растений. Группа исследователей из США и Бельгии установила, что важнейшую роль в запуске иммунного ответа у растений после связывания ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (MAMP) с соответствующими рецепторами играет убиквитинирование рецептороподобной цитоплазматической киназы BIK1. После распознавания патогена BIK1 сначала подвергается фосфорилированию, а затем убиквитинируется ферментами RHA3A и RHA3B, после чего захватывается в эндоцитозные вакуоли. Убиквитинилирование BIK1 запускает дальнейшие этапы иммунного ответа. — Ligand-induced monoubiquitination of BIK1 regulates plant immunity.
• Структурка, молекулярка. Пионерными называют транскрипционные факторы, которые обеспечивают плюрипотентность стволовых клеток, задействованы в дифференцировке и перепрограммировании клеток. Пионерные факторы связываются с ДНК, намотанной на нуклеосомы, и запускают экспрессию генов в конденсированном хроматине. Немецкие и британские ученые получили структуру двух пионерных факторов — SOX2 и его близкого гомолога SOX11 — в комплексе с нуклеосомой с помощью электронной микроскопии. Связывание пионерных факторов не только меняет положение ДНК на нуклеосоме, но и влияет на расположение N-концевого «хвоста» гистона H4. По предположению исследователей, взаимодействие «хвоста» гистона H4 с соседней нуклеосомой мешает плотной упаковке нуклеосом и вызывает частичное открытие хроматина. — Nucleosome-bound SOX2 and SOX11 structures elucidate pioneer factor function.
• Клеточная биология, биомедицина. Внутренняя поверхность сустава выстлана особой мезенхимальной тканью — синовием, которая состоит в основном из фибробластов. При ревматоидном артрите численность фибробластов в синовии резко увеличивается, ткань подвергается гиперплазии и воспаляется, что в итоге разрушает сустав. Американские ученые показали, что гиперплазия и воспаление синовия связаны с активацией сигнального пути Notch в его фибробластах. — Notch signalling drives synovial fibroblast identity and arthritis pathology.
• Молекулярка, биомедицина. Американские ученые установили, что дети, имеющие некоторую устойчивость к малярии, вызванной Plasmodium falciparum, имеют антитела к паразитарному антигену PfGARP, который экспрессируется на поверхности эритроцитов, содержащих внутри паразита на стадии трофозоита. Обработка эритроцитов с трофозоитами в культуре антителами к PfGARP вызывает программируемую клеточную гибель паразита, более того, вакцинация приматов против PfGARP дает частичную защиту от заражения P. falciparum. — Anti-PfGARP activates programmed cell death of parasites and reduces severe malaria.
• Нейробиология, физиология. Важную роль в регуляции циркадных ритмов играет не только режим освещения, но и доступность пищи в определенное время суток. Информация об освещении передается в головной мозг ганглионарными клетками сетчатки. В новой работе показано, что у мышей, с самого рождения лишенных ганглионарных клеток, нарушен режим питания, а вот удаление ганглионарных клеток спустя некоторое время после рождения не оказывает такого эффекта. Оказалось, что в раннем постнатальном периоде у мышей формируется цепь, связывающая сетчатку и мозг, и нарушение ее формирования сказывается на регуляции приема пищи в определенные часы. — Retinal innervation tunes circuits that drive nonphotic entrainment to food.
• Рак, иммунология. Раковые клетки нередко развивают способность избегать действия иммунной системы благодаря мутациям в главном комплексе гистосовместимости I (MHC-I). У клеток аденокарциномы панкреатических протоков мутации в MHC-I происходят редко, хотя уровень его экспрессии все же низок. Оказалось, что у этих клеток молекулы MHC-I направляются на разрушение в лизосомах при участии механизмов аутофагии. — Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I.
• Иммунология, молекулярка. Американские ученые создали мышиную модель тяжелой врожденной нейтропении, введя животным мутацию в гене, кодирующем транскрипционный фактор GFI1. С помощью полученной модели были определены гены, работа которых нарушается в отсутствие функционального GFI1, благодаря чему была получена информация о потенциальных мишенях лечения тяжелой врожденной нейтропении. — Mouse models of neutropenia reveal progenitor-stage-specific defects.
• Генетика, рак. Эндометрий матки претерпевает циклические изменения в ходе жизни организма, и приобретение его клетками мутаций в ходе делений часто приводит к развитию рака. В новом исследовании с помощью полногеномного секвенирования был изучен мутационный ландшафт эндометрия матки. Оказалось, что нормальные клетки эндометрия приобретают около 29 мутаций в год, что в несколько раз меньше, чем у раковых клеток эндометрия. Ландшафт мутаций нормальных и раковых клеток эндометрия тоже существенно различается. — The mutational landscape of normal human endometrial epithelium.

Science #368 (6489) + онлайны: главная протеаза SARS-CoV-2, ренессанс полиомиелита и разнообразие насекомых

• Структурка, клеточная биология. Белки, предназначенные для секреции, синтезируются рибосомами на шероховатом ЭПР. Если белок не принял правильную структуру в люмене ЭПР, он выводится в цитозоль через специальный белковый ретротранслокон, где полиубиквитинилируется и разрушается протеасомами. Такой механизм контроля качества белков получил название ЭПР-ассоциированной деградации белков (ERAD). Американские ученые изучили структуру активного ретротранслокона Hrd1 дрожжей Saccharomyces cerevisiae с помощью криоэлектронной микроскопии, а также установили механизм его работы. — Structural basis of ER-associated protein degradation mediated by the Hrd1 ubiquitin ligase complex.
• Молекулярка. Белки группы BET содержат два тандемно расположенных бромодомена (бромодомен связывается с ацетилированными остатками лизина), с помощью которых связываются с хроматином и активируют транскрипцию. Большая интернациональная исследовательская группа разработала ингибиторы для каждого из бромодоменов белков BET и с их помощью изучила вклад каждого бромодомена в функционирование белков. Оказалось, что первый домен участвует в поддержании экспрессии генов на стабильном уровне, однако оба бромодомена всех белков BET обеспечивают быстрое усиление экспрессии генов под действием провоспалительных сигналов. — Selective targeting of BD1 and BD2 of the BET proteins in cancer and immunoinflammation.
• COVID-19. В новом исследовании рассматривалась роль ограничения перемещений на распространение SARS-CoV-2 в Китае. Ученые построили модель распространения инфекции, которую откалибровали на данных по числу заражений, и показали, что ограничения перемещений в Ухане отложили распространение болезни по стране лишь на 3-5 дней, однако вклад в распространение COVID-19 по всему миру оказался более существенным и снизил число случаев почти на 80% до середины февраля. — The effect of travel restrictions on the spread of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) outbreak.
• Эпидемиология. В 2016 году вакцинация детей оральной вакциной от вируса полиомиелита серотипа 2 была прекращена, так как ослабленный вирус в ее составе приобрел мутацию, которая сделала его болезнетворным. Хотя за последние 20 лет вирус полиомиелита серотипа 2 не встречался в природе, после прекращения вакцинации, как показала работа международной группы исследователей, в странах Азии и Африки южнее Сахары начали происходить вспышки полиомиелита, вызванные именно вирусом серотипа 2. Сейчас, пока не разработана новая вакцина, врачам придется выбрать наименьшее из двух зол: по оценкам ученых, мутировавший вирус в составе вакцины дает меньше случаев полиомиелита, чем природный. — Evolving epidemiology of poliovirus serotype 2 following withdrawal of the serotype 2 oral poliovirus vaccine.
• Клеточная биология, обзор. В новом обзоре американские ученые разобрали механизм эволюционно-консервативного защитного клеточного механизма, известного как интегрированный стрессовый ответ. В центр интегрированного стрессового ответа находится фактор инициации трансляции eIF2, который в ответ на сигналы стресса от клеточных киназ подавляет синтез большинства клеточных белков. — The integrated stress response: From mechanism to disease.
• SARS-CoV-2, структурка. Ученые получили структуру главной протеазы SARS-CoV-2 в свободном виде и в комплексе с альфа-кетоамидным ингибитором с помощью рентгеноструктурного анализа. Основываясь на данных по структуре главной протеазы, они разработали оптимизированный альфа-кетоамидный ингибитор и изучили его фармакокинетику. Новый ингибитор имеет выраженное накопление в легких и, вероятно, его можно будет применять в клинике в форме ингаляций. — Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors, биомолекула: Компьютерные технологии против коронавируса: первые результаты.
• ВИЧ, структурка. Судьба транскриптов ВИЧ-1 зависит от того, сколько гуаниновых нуклеотидов находится на 5’-конце: если на конце имеется два или три G, то транскрипт будет подвергнут сплайсингу и трансляции, а если один G, то упакован в вирион. Чтобы понять структурные механизмы, лежащие в основе разных путей вирусных РНК, исследователи изучили структуры кэпированных лидерных транскриптов с помощью ЯМР. Оказалось, что на конце транскриптов с одним гуаниновым нуклеотидом находится шпилька, которая не дает фактору инициации трансляции eIF4E связаться с РНК, и вызывает декэпирование транскрипта. — Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate.
• Экология. Последние исследования указывают на общее снижение разнообразия насекомых, однако оставалось неясным, насколько распространена такая тенденция. Ученые провели метаанализ 166 долговременных наблюдений за разнообразием насекомых в 1676 локациях и показали, что, наряду со снижением разнообразия наземных насекомых разнообразие пресноводных насекомых, наоборот, увеличивается. — Meta-analysis reveals declines in terrestrial but increases in freshwater insect abundances.
• Палеонтология, экология. Еще одна работа, посвященная изучению динамики биоразнообразия, рассматривает фанерозойских морских животных. Было показано, что, подобно современным экосистемам, разнообразие в фанерозое зависело от положения экосистемы в пространстве, и наибольшее биоразнообразие наблюдалось в коралловых рифах. — The spatial structure of Phanerozoic marine animal diversity.
• Структурка. Чтобы изучить детали сопряженного с перемещением протонов переноса электронов в белках, американские исследователи с помощью криоэлектронной микроскопии получили структуру рибонуклеотидредуктазы. В этом ферменте происходит сопряженный с протонами перенос электронов между двумя субъединицами, причем электронам приходится преодолеть расстояние в примерно 35 ангстрем. — Structure of a trapped radical transfer pathway within a ribonucleotide reductase holocomplex.
• Структурка. Получена структура рецептора меланокортина-4 в комплексе с антагонистом SHU9119. Оказалось, что в роли кофактора связывания рецептора с пептидным лигандом выступают ионы кальция, которые взаимодействуют как с аминокислотными остатками рецептора, так и остатками в составе лиганда. — Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca²⁺ as a cofactor for ligand binding.
• Структурка, молекулярка. Швейцарские ученые разобрались в деталях взаимодействия комплекса транскрипционных факторов OCT4-SOX2 с нуклеосомами. В одном из двух предпочтительных связываемых мотивов комплекс OCT4-SOX2 снимает ДНК с гистонов H2A/H3, а во втором, представляющем собой инвертированный вариант первого, вызывает только локальные искривления ДНК. — Mechanisms of OCT4-SOX2 motif readout on nucleosomes.
• Структурка, микробиология. У палочки Коха Mycobacterium tuberculosis за синтез клеточной стенки отвечают три фермента (EmbA, EmbB, EmbC) из числа арабинозилтрансфераз, и именно на них действует противотуберкулезный препарат этамбутол. В новой работе с помощью криоэлектронной микроскопии и рентгеноструктурного анализа разрешены структуры комплексов EmbA-EmbB и EmbB-EmbC в комплексе с природными субстратами и этамбутолом, а также выявлены аминокислотные остатки, подвергающиеся замене у бактерий, резистентных к этамбутолу. — Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol.
• SARS-CoV-2. Китайские ученые создали два ингибитора главной протеазы SARS-CoV-2 и получили их структуры в комплексе с ферментом. Оба вещества показали себя как сильные ингибиторы главной протеазы и, возможно, обладают противовирусными свойствами. — Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease.