Молекулярка

Белковые нейронные сети

Оживление нейронных сетей постепенно переходит из мира фантастики в реальный научный мир. Новый выпуск Science рассказывает о сети на основе синтетического белка, которая принимает решение о дальнейшей судьбе клетки. Эта синтетическая схема обрабатывает множество сигналов, поступающих в клетку, и влияет на финальную «реакцию» клетки. При этом система использует специально разработанные белковые гетеродимеры и сконструированные вирусные протеазы, чтобы реализовать принцип искусственных нейросетей «победитель получает все». Соединяя такую схему с молекулярными путями, регулирующими, например, апоптоз, становится возможным регулировать клеточную гибель. Так сконструированные белковые сети могут обеспечить программируемую классификацию сигналов в живых клетках. — A synthetic protein-level neural network in mammalian cells.

Механизм распознавания кэпа

Прежде чем матричная РНК попадет в рибосому и произойдет инициация трансляции, молекула РНК должна быть обязательно активирована. Происходит это путем распознавания кэпа мРНК специальным белковым комплексом eIF4F. Клетка строго регламентирует этот важный процесс, регулируя содержание субъединиц тримера eIF4F. Несмотря на многолетние биохимические исследования, некоторые стадии процесса активации мРНК до сих пор не были изучены из-за технической сложности исследования. Тогда ученые разработали систему флуоресцентной визуализации на уровне одной молекулы (smFRET). Эта модель позволила изучить динамику каждой субъединицы eIF4F в распознавании и связывании мРНК. — The mechanism of mRNA cap recognition.

Как работают мегасинтетазы

Исследования нового выпуска Nature посвящены не только «стандартному» рибосомальному синтезу белков. Есть еще и нерибосомальные пептидсинтетазы — они часто организованы в виде больших многодоменных белков, за что получили название «мегасинтетазы». О структуре и механизме их действия мы знаем сравнительно меньше, чем о рибосомах. Они синтезируют пептиды с помощью белков-переносчиков, которые перемещают аминокислоты по разным этапам построения пептида. Исследователи разработали специальные сайт-селективные зонды, регулирующие взаимодействие белков-переносчиков и их ферментативных доменов. С их помощью ученые изучили соединение субстратов в домене конденсации, а также представили структуру этого комплекса. — Crosslinking intermodular condensation in non-ribosomal peptide biosynthesis.

TRiC or treat: исследование эукариотического шаперонина в клетке

Шаперонины — «напарники» шаперонов в сворачивании белка в правильную конформацию. Шаперонин TRiC — один из важнейших представителей этой группы молекул — сворачивает почти 10% всего протеома эукариотической клетки. После исследований TRiC in vitro у нас остался ряд вопросов про структуру и динамику этих молекул, и ответы, наконец, появились в новом выпуске Nature. Если представить шаперонины в виде «капсул» для сворачивания белка, то в клетке равномерно распределены как открытые, так и закрытые капсулы. При этом закрытые шаперонины образуют кластеры из нескольких единиц. А когда ученые ингибировали в клетках трансляционную активность, уменьшилось и образование кластеров, и связывание субстрата шаперонинами. — In situ analysis reveals the TRiC duty cycle and PDCD5 as an open-state cofactor, «Биомолекула»: «Канал эукариотического шаперонина открывается подобно диафрагме фотоаппарата».

Молекулярное поведение

Психиатрические расстройства затрагивают почти 15% населения всего мира. В основе патологических состояний лежит сложнейшая нейробиология, разобраться в которой может стать чуть проще после прочтения исследования из Science. Эмоциональные переживания связаны с экспрессией белка Npas4, регулятора других нейронных генов. Исследователи изучили экспрессию Npas4, в которой участвует и кодирующая, и некодирующая РНК, димеры РНК-ДНК и даже петли хроматина в локусе гена. При хроническом стрессе и воздействии некоторых наркотических веществ происходит образование такой структуры, что ведет к быстрой экспрессии Npas4 и поведенческим изменениям. — A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation.

Микробиология

Одна бактерия — несколько фагов

Еще одно исследование нового выпуска Science посвящено бактериофагам, удивительно разнообразным вирусам бактерий. Оказывается, в простых экспериментальных условиях бактериофаги всегда более разнообразны, чем их хозяева. Чтобы выяснить природу этого разнообразия, исследователи использовали генетически стабильный штамм Escherichia coli. Во всех исследованных случаях они обнаружили, что два и более видов фагов стабильно сосуществуют на одной популяции хозяев, несмотря на конкуренцию. Оказывается, бактериям выгодно иметь разные фенотипы в пределах одной популяции, — и так они поддерживают существование нескольких ниш для разных видов фагов. — Diverse phage communities are maintained stably on a clonal bacterial host, «Биомолекула»: «Бактериофаги».

Перенос генов на благо человека

Бактерии чрезвычайно эффективны в передаче друг другу генов антибиотикорезистентности. Зачастую они объединяют гены устойчивости в плазмиды, которые затем распространяются между штаммами путем переноса плазмиды. Почему бы не повернуть этот механизм на пользу человеку? Исследователи придумали использовать систему на основе CRISPR-Cas, чтобы мобилизовать большие фрагменты генетического материала в бактериальных хромосомах и перемещать их в плазмиды внутри одной и той же клетки, что существенно увеличивает экспрессию этих генов. Этот метод, названный ACTIMOT, позволил идентифицировать четыре ранее не охарактеризованные группы природных соединений. — Autologous DNA mobilization and multiplication expedite natural products discovery from bacteria, «Биомолекула»: «Антибиотики и ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность».

Иммунология

Клеточные «координаторы» регенерации легких

Наши легкие состоят из большого числа отдельных тканевых компартментов, в каждом из которых обитает собственная популяция стволовых клеток. При этом компартменты могут по-разному реагировать на заболевание или острую травму. Так, на умеренную травму легкие реагируют активацией альвеолярных клеток-предшественников и регенерацией, чтобы легкие как можно скорее восстановили свой функционал. При более тяжелых состояниях, однако, происходит миграция и пролиферация базальных клеток дыхательных путей в альвеолярный отсек, где они создают новую нишу. Это приводит к конкуренции между собственными альвеолярными стволовыми клетками и базальными клетками дыхательных путей. Ученые выяснили, что регулируют этот процесс мезенхимальные клетки AF1, и детально изучили клеточную логику регенерации легочной ткани. — An injury-induced mesenchymal-epithelial cell niche coordinates regenerative responses in the lung, «Биомолекула»: «Такие разные стволовые клетки».

Кто регулирует экспрессию регуляторов интерлейкина 2

Как клетки реагируют на внешние условия, запуская экспрессию определенных групп генов? Особенно важен этот процесс для иммунных ответов Т-клеток. С помощью CRISPR-скрининга первичных человеческих CD4+ Т-клеток ученым удалось определить регуляторы генных сетей IL-2Rα, маркера активации Т-клеток. Интересно, что некоторые регуляторы интерлейкина 2 даже имеют противоположные эффекты в зависимости от условий. Тем не менее, ученым удалось охарактеризовать некоторые регуляторы, отвечающие за активацию или, наоборот, покой клеток. Например, MED12, компонент комплекса Mediator, выступает в роли «дирижера», контролируя экспрессию различных наборов регуляторов в зависимости от ситуации и метилируя гистоны. При этом подавление экспрессии MED12 позволило смягчить переход между этими двумя клеточными состояниями и даже избежать клеточной гибели. — Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation.

Ингибиторы ингибиторов контрольных точек

Ингибиторы контрольных точек — эффективный вид иммунотерапии многих видов онкологии. Однако медицина сталкивается с проблемой резистентности к ингибиторам контрольных точек. Дело в том, что вырабатываемые клетками факторы в микросреде опухоли отрицательно влияют на противоопухолевый иммунный ответ, и опухоль прогрессирует. Одним из таких «мешающих» факторов является цитокин GDF-15. И доклиничекие, и первые клинические исследования показали, что блокада GDF-15 повышает эффективность ингибирования контрольных точек. В новом исследовании ученые проанализировали более 10 тысяч образцов опухолей и показали, что супрессия GDF-15 помогает достигнуть более стойких и выраженных ответов на иммунотерапию. — Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours, «Биомолекула»: «Ингибиторы Ras: в поисках Грааля таргетной терапии».

Новое в медицине

Первый в своем классе — против SARS-CoV-2

COVID-19 исполнилось уже пять лет, но научные коллективы по всему миру продолжают поиск более эффективных методов терапии против SARS-CoV-2. В Nature сообщается о разработке первого в своем классе нековалентного низкомолекулярного ингибитора вирусной метилтрансферазы NSP14. Эта метилтрансфераза необходима вирусу для синтеза кэпа на вирусной мРНК. Разработанная молекула позволила ингибировать вирусную инфекцию в клеточной системе и репликацию в клетках дыхательных путей модельных трансгенных мышей. — Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase.

Индивидуализированный анализ крови

Сталкивались ли вы хоть раз со сложностями в интерпретации результатов ОАК (общего анализа крови)? Кажется, что если все показатели попадают в референсные интервалы, то здоровье полностью в порядке. Однако новое исследование из Nature заставит задуматься над этим утверждением. Дело в том, что референсные значения должны охватывать показатели огромного количества пациентов. А у одного индивида интервал его собственных «нормальных» значений каждого показателя будет значительно уже, что и подтвердил анализ медицинских записей более 20 лет. Более того, выход какого-либо показателя за пределы индивидуальных устойчивых значений может сигнализировать о заболевании даже тогда, когда этот показатель еще находится в пределах общеустановленной нормы. — Haematological setpoints are a stable and patient-specific deep phenotype.

Прорыв в тканевой инженерии

Технологии биопечати и создания биосовместимых материалах зачастую ограничены и в масштабах, и в своей сложности. Однако ученые, опубликовавшие результаты своей работы в Nature, разработали подход к решению этой проблемы. Инновационная технология тканевой инженерии получила название ESCAPE. Она позволяет создавать даже сложные сосудистые структуры разного диаметра в толще ткани. Исследователи предлагают разделить процессы создания сложной геометрии ткани, пользуясь всеми преимуществами 3D-печати, а потом «копировать» их в биосовместимый внеклеточный матрикс. Важно, что в качестве материала для «шаблона» предлагается использовать галлий: его уникальные свойства позволяют и не разрушить биоматериал при удалении «каркаса» (чем он выгодно отличается от твердых каркасов), и в то же время до мельчайших структур воспроизвести материал (что отличает его от более мягких гелей). — Sacrificial capillary pumps to engineer multiscalar biological forms, «Биомолекула»: «Искусственные органы и тканевая инженерия».

Доставка липидных наночастиц «в обход» печени

Ионизируемые липидные наночастицы (LNP) показали свою эффективность в качестве невирусных методов доставки мРНК. При введении наночастиц внутривенно они доставляют мРНК в печень, однако ученые разрабатывают подходы «внепеченочной» доставки наночастиц. Так, скрининг библиотеки различных формул LNP позволил выявить плацентотропный LNP 55, доставляющий мРНК в плаценту. Это может быть полезно для предотвращения таких опасных состояний, как преэклампсия во время беременности. В моделях преэклампсии введение LNP 55, содержащего мРНК фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), устраняло материнскую гипертензию и частично восстанавливало плацентарную сосудистую сеть. — Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia.

Зоология

Как появляется рисунок чешуй крокодилов

Покровные придатки позвоночных — перья, волосы, чешуя — несмотря на кажущееся разнообразие и сложность развиваются достаточно консервативно и генетически контролируемо из плакод. Чешуйки на голове крокодила, однако, являются исключением из этого правила. Они не развиваются из плакод, а представляют собой ороговевшие участки кожи и развиваются чисто механически, создавая рисунок «растрескивания». Недавние исследования, результаты которых опубликованы в Nature, опровергли теорию о том, что такой рисунок возникает из-за натяжения, вызванного быстрым ростом челюсти и головы. Оказалось, что рисунок чешуек возникает путем складывания из-за быстрого однородного роста кожи. — Self-organized patterning of crocodile head scales by compressive folding.

Структурка

Структуры дистрофина по обе стороны клеточной мембраны

Мышечная дистрофия связана с дисфункцией дистрофина — комплекса гликопротеина, соединяющего внутриклеточный цитоскелет с внеклеточным матриксом. Структурное исследование этого комплекса, о котором можно узнать в новом выпуске Nature, заметно улучшает понимание структурных особенностей этого гликопротеина. Так, саркогликаны на внеклеточной стороне образуют башнеобразную структуру, которая предоставляет сайты связывания для трансмембранных саркогликанов и дистрогликана. Те, в свою очередь, участвуют в образовании комплекса с дистрофином на внутренней стороне мембраны. — Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex.

Структуры рецептора липопротеинов низкой плотности и его лиганда

Еще одно структурное исследование Nature посвящено структурам рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипротеину В100 (apoB100), одному из структурных компонентов ЛПНП. Криоэлектронная микроскопия показала два участка взаимодействия ЛПНП-рецептора и apoB100, позволив определить области связывания этих молекул. Кроме того, мутации в этом рецепторе и apoB100, вызывающие гиперхолестеринемию, расположены как раз в области их взаимодействия. — Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor.