Фармакология

Не страшны нам жабы и гадюки: разработка синтетических антител против змеиных нейротоксинов

От укусов змей по всему миру ежегодно погибает от 81 000 до 138 000 человек. Противоядия, используемые в медицине, представляют собой продукт иммунизации крупных животных, таких как лошади и рогатый скот, продуцирующих антитела, из которых затем производят антидот. Яды змей содержат в своем составе большое количество токсинов широкого спектра действия, что осложняет разработку противоядия. При этом сами антидоты обладают большим количеством побочных эффектов, таких как острая аллергическая реакция и анафилактический шок. Одним из наиболее распространенных токсинов в ядах таких змей, как кобры, кайраты и мамбы, является α-нейротоксин. Этот яд представляет собой сложный белок, который из-за характерной структуры называют трехпальцевый токсин (three-finger toxin, FTx). Мишенью FTx является никотиновый рецептор ацетилхолина мышечного типа. Связывание FTx с рецептором ацетилхолина приводит в конечном счете к гибели жертвы из-за удушья, вызванного параличом мускулатуры, участвующей в дыхании. Авторы исследования, опубликованного в новом выпуске Science Translational Medicine, использовали библиотеку антител человека для того, чтобы разработать и оптимизировать универсальное антитело, которое может эффективно нейтрализовать действие FTx. Полученный ими препарат имитировал связывание токсина с рецептором ацетилхолина и показал свою эффективность в экспериментах на клеточных культурах и на мышах. Подобный подход в дальнейшем позволит получать оптимизированные противоядия с высокой эффективностью. — Synthetic development of a broadly neutralizing antibody against snake venom long-chain α-neurotoxins, «Биомолекула»: «Яды — высокоточное оружие: компьютерное исследование природных нейротоксинов».

Биохимия

Очень хорошие липопротеины: новый способ противостоять воспалению

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — сложный комплекс, состоящий из молекул белков и липидов. Оказалось, что помимо холестерина, триглицеридов и прочих гидрофобных молекул, ЛПВП могут переносить молекулы сфингозин-1-фосфата и простоциклинов, которые обладают целым спектром биологически активных свойств, среди которых расширение кровеносных сосудов, предотвращение агрегации тромбоцитов и противовоспалительные эффекты. Научной группе Lin и ее соавторам удалось создать белок А1М, состоящий из молекул ApoM и ApoA1, структурного компонента ЛПВП. Белок А1М связывает сфингозин-1-фосфат и аналог простациклина и способствует подавлению воспаления и повышению барьерных свойств в культуре эндотелеоцитов, клеток, выстилающих стенки кровеносных сосудов. На модели мышей с воспалением, индуцированным липополисахаридом, было показано, что введение А1М приводит к повышению уровня ЛПВП, связанного со сфингозин-1-фосфатом и простациклинами. Это привело к снижению уровня провоспалительных цитокинов и активности клеток нейтрофилов. Авторы исследования предполагают, что их разработка поможет усилить барьерную функцию эндотелия сосудов и справиться с генерализованной воспалительной реакцией, известной как цитокиновый шторм. — Designer high-density lipoprotein particles enhance endothelial barrier function and suppress inflammation, «Биомолекула»: «Хороший, плохой, злой холестерин».

Клеточная биология

Скрытые механизмы действия нейропептида релаксина-3

Нейропептид реликсин-3 играет важную роль в пищевом поведении, тревожности и других поведенческих реакциях. Этот белок состоит из двух цепей, A и B, причем именно B-цепь отвечает за связывание релаксина-3 с рецептором RXFP3. Этот рецептор относится к группе рецепторов, сопряженных с G-белком. Их активация приводит к взаимодействию с адапторными G-белками, которые передают сигнал от рецептора внутрь клетки, «канализируя» его в определенном направлении, что обуславливает тот или иной физиологический клеточный ответ. Разнообразные поведенческие эффекты, которые можно наблюдать при активации рецептора RXFP3, связаны с тем, что помимо G-белка происходит активация еще одного белка, который называется β-аррестином. Обе этих адапторных молекулы, G-белок и β-аррестин, определяют палитру разнообразных эффектов, которые могут возникать вследствие связывания RXFP3 с релаксином-3. Jayakody и соавторам удалось разработать серию модифицированных пептидов, которые меняли конформацию рецептора RXFP3 таким образом, чтобы активировались в основном G-белки, но не β-аррестины. Такие пептиды называют биас агонистами (bias agonist) благодаря тому, что они активируют рецептор специфичным образом: они меняют его конформацию таким образом, что передача сигнала «смещается» в основном в сторону одного из адапторных белков. Подобные исследования, с одной стороны, позволяют лучше понять молекулярные механизмы действия релаксина-3, а с другой стороны — могут стать основой для разработки лекарственных препаратов. — Mechanisms of biased agonism by Gαi/o-biased stapled peptide agonists of the relaxin-3 receptor, «Биомолекула»: «Рецепторы в активной форме», «Аллостерические регуляторы GPCR: ключи от всех замков».

Иммунология

Лучше бросать сейчас: последствия курения для восстановления иммунной системы

Способность иммунной системы реагировать на инфекции сильно варьирует у разных людей. Есть множество факторов, которые могут влиять на активность иммунитета; среди них возраст, пол, а также некоторые наследственные предрасположенности. Одним из важнейших признаков, по которым мы можем судить о иммунном ответе, является секреция цитокинов — специальных белков, регулирующих активность иммунитета. Группа французских исследователей оценила влияние различных факторов на профили секреции 13 наиболее характерных типов цитокинов. Ими обнаружено, что индекс массы тела, цитомегаловирусная инфекция и курение являются важнейшими факторами, влияющими на изменение цитокинового ответа, и эти эффекты были сопоставимы с такими факторами, как пол, возраст и наследственность. Авторы исследования обнаружили, что курение влияет на активность как врожденного, так и приобретенного иммунитета. При этом прекращение курения приводит к быстрому восстановлению реакций врожденного иммунитета, тогда как уровни цитокинов, связанных с приобретенным иммунным ответом, не приходят в норму долгое время. Длительное курение способствует изменению метилирования ДНК, что обуславливает длительное изменение цитокинового профиля. Эти результаты имеют потенциальное клиническое значение для риска развития инфекций, рака или аутоиммунных заболеваний. — Smoking changes adaptive immunity with persistent effects.

Роботизация

Магнитные микрофиброботы — новое слово в эмболизации

Одним из эффективных способов борьбы с аневризмой головоного мозга или опухолями, локализованными в ЦНС, является использование эмболизации. Эмболизация — это подход, основанный на прекращении кровоснабжения участков вокруг опухоли или аневризмы путем закупоривания сосуда с помощью эмболы — предмета, который, вводится с помощью катетера и может внешне выглядеть как спираль, баллон, цилиндр и т.д. Несмотря на эффективность данного подхода, существуют ограничения его использования на практике из-за труднодоступности некоторых пораженных участков и сложностью в управлении эмболы. Группа китайских ученых представляет новый подход в эмболизации, основанный на использовании мягких магнитных микрофиброботов (magnetic soft microfiberbots). Микрофиброботов получают из композитных материалов, придают им форму спирали и намагничивают специальным образом. Благодаря управлению магнитным полем, возможно дистанционное управление микрофиброботов с высокой маневренностью, их установка в субмиллиметровых диапазонах. Ученым удалось использовать новый подход в операциях на аневризмах и опухолях на фантомах нейрососудов, а также на бедренной артерии кролика с рентгеноскопией в режиме реального времени. Дальнейшее развитие подхода позволит использовать роботизованную эмболизацию в операциях на человеке. — Magnetic soft microfiberbots for robotic embolization.

Вирусология

Персистирующая инфекция — колыбель для эволюции SARS-CoV-2

Вирус SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19, характеризуется большим разнообразием вариантов. Вирусологи уверены, что источником множества новых штаммов вируса являются персистирующие инфекции — состояния, при которых пациент с ослабленным иммунитетом не может избавиться от вируса в течение более чем 30 дней, а иногда и нескольких месяцев. Находясь продолжительное время в организме хозяина, вирус SARS-CoV-2 подвергается воздействию иммунной системы, стимулирующей его адаптивную активность и выработку новых штаммов, устойчивых к современным вакцинам. Однако до сих пор остаются неизвестными популяционная распространенность персистирующих инфекций, а также их потенциал в инициации новых вспышек эпидемии и эволюции вируса SARS-CoV-2. Группа ученых из Великобритании в рамках национального исследования инфекций проанализировала данные о нуклеотидных последовательностях вирусов и выявила 381 пациента с высоким титром РНК SARS-CoV-2, который сохранялся более 30 дней. Из них у 54 человека инфекция сохранялась более 60 дней. У части пациентов с персистирующей инфекцией было выявлено множество вирусных аминокислотных замен, что указывает на периоды сильного положительного отбора, тогда как у других не было значительных изменений в последовательностях в течение длительных периодов времени, что соответствует слабому отбору. То есть среди заболевших были как те, у кого вирус активно реплицировался и, следовательно, подвергался изменениям, так и те, у которых репликации вируса не происходило. Авторы исследования установили, что от 0,1 до 0,5 % всех заболевших COVID-19 могут страдать от персистирующей инфекции. Ученые надеются, что их работа позволит лучше понять характер распространения инфекции, ее эпидемиологию и эволюцию SARS-CoV-2. — Prevalence of persistent SARS-CoV-2 in a large community surveillance study, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.

Микология

Плесневые грибы показали скрытую палитру пигментов

Гурманам хорошо известны сыры дорблю, рокфор или горгонзола, которые поражают своими вкусовыми качествами и необычным цветом. И тем, и другим эти сыры обязаны плесневым грибам Penicillium roqueforti. Грибок добавляется к сыру еще на самых ранних этапах производства деликатеса. В сыре проделываются отверстия, в которые постепенно прорастают гифы гриба и появляются сине-зеленые споры, придающие сыру характерный вид. Размножаясь в течение 2–3 месяцев «старения» сыра, P. roqueforti выделяет около 200 различных соединений, которые придают сыру типичный островатый вкус. Однако до сих пор оставалось неизвестным происхождение необычного синего цвета, характерного для этого грибка. Микологу Полу Дайеру из Ноттингемского университета Великобритании удалось не только установить гены, ответственные за синтез пигмента, но и внести в них изменения, позволившие создать грибок, окрашенный в другие цвета. Пигменты других изученных грибов Penicillium известны как DHN-меланины. Они образуются посредством серии реакций, закодированных в шести генах. Исследователи обнаружили в P. roqueforti те же шесть генов, отвечающих за появление синей окраски. «Отключив» каждый из шести генов по очереди, ученым удалось получить колонии грибов, окрашенных в разные цвета: от белого и желтоватого до розовато-красного и коричневого. Авторы исследования отмечают, что некоторые мутации приводили не только к изменению цвета, но и к изменению в выработке некоторых ароматических молекул и увеличению секреции токсинов. Как это связано с изменением пигментации, ученым еще предстоит выяснить, поэтому вряд ли стоит ждать на полках магазинов разноцветных сыров в ближайшее время. — Tinkering with fungus genes can turn blue cheeses red, green, or white.

Биоразнообразие

Затерянный мир у берегов Чили

Исследователям из института океанов Шмидта (Schmidt Ocean Institute) удалось заснять новый мир, богатый неизвестными ранее видами растений и животных на глубине до 4500 м у берегов Чили возле хребтов Наска (Nazca) и Салас-и-Гомес (Salas y Gomez). Для исследования морских глубин ученые использовали глубоководный аппарат-робот с установленной на нем камерой высокого разрешения. Полученные с камеры кадры позволили идентифицировать более ста видов морских ежей, губок, кораллов, представителей ракообразных, а также нанести на карту четыре новых подводных горы, высота одной из которых достигает 3530 м. Полученные бесценные данный помогут лучше изучить береговую линию побережья Чили. — In massive underwater mountain range, scientists find more than 100 new species.