Nature #565 (7737) + онлайны: опухоле-иммунное равновесие, распространение клонов в здоровых тканях и беспроводной имплант для оптогенетической стимуляции нейронов

• Структурка. Опубликованы структурки дрожжевого канала ЭР Sec61. Этот канал может доставлять белки в ЭР как ко-трансляционно (если у них есть гидрофобный сигнальный пептид), так и после завершения синтеза (если сигнальный пептид белка не такой гидрофобный). В последнем случае каналу нужна помощь со стороны белков Sec62, Sec63, Sec71 и Sec72. Структурки помогают определить, как связывание этих белков влияет на форму канала и позволяют белку пройти сквозь мембрану. Работа со структурами этих комплексов вышла также две недели назад в Science, см. SciNat за декабрь 2018 # 3. — Structure of the post-translational protein translocation machinery of the ER membrane.
• Структурка. Трансмембранные белки Notch входят в состав сигнального пути, регулирующего взаимодействия между клетками. Для работы Notch необходимо, чтобы в трасмембранном домене их разрезал фермент γ-секретаза. Структурка комплекса γ-секретазы с фрагментом Notch показала, что для правильного распознавания ферментом субстрата участки секретазы и Notch должны совместно образовать β-слой. — Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase.
• Иммунология, рак. Иммунная система может бороться в развитием рака, не только непосредственно уничтожая опухолевые клетки, но и мешая им делиться и распространяться по организму. В этом режиме, называемом опухоле-иммунным равновесием, иммунная система может контролировать рак десятки лет. В новой работе ученые проследили, как состояние опухоле-иммунного равновесия развивается в коже мышей с меланомой. Как оказалось, ключевую роль здесь играют резидентные CD8⁺ T-клетки. У мышей, у которых установилось опухолево-иммунное равновесие, макроскопических опухолей не было, но отдельные клетки меланомы долго сохранялись в эпидермисе. Авторам удалось проследить, как с этими отдельными клетками меланомы периодически взаимодействуют резидентные CD8⁺ T-клетки. В отсутствие резидентных CD8⁺ T-клеток у мышей начинали расти опухоли. — Tissue-resident memory CD8⁺ T cells promote melanoma—immune equilibrium in skin.
• Структурка. Рецепторы ГАМК типа A — ионные каналы, ингибирующие передачу сигналов между нейронами. Эти рецепторы — пентамеры, в состав которых могут входить α, β и γ- субьединицы разных типов, причем активность рецептора существенно зависит от набора субъединиц, из которых он составлен. В новой работе представлена структура рецептора α1β3γ2L человека, представляющего собой одну из самых распространенных изоформ. — Cryo-EM structure of the human α1β3γ2 GABA_A receptor in a lipid bilayer.
• Нейробиология, оптогенетика. С помощью стимуляции периферических нейронов можно бороться с некоторыми болезнями. Например, стимуляция крестцового нерва помогает при интерстициальном цистите. Команда ученых из США и Китая разработала миниатюрный имплант, который помогает проводить такое лечение более продвинутыми методами — вместо электродов он использует оптогенетическую стимуляцию опсинов. Кроме того, у импланта есть сенсоры, помогающие отслеживать состояние органа, а еще он беспроводной. — A wireless closed-loop system for optogenetic peripheral neuromodulation.
• Структурка. Еще одна статья о структурах рецепторов ГАМК типа A посвящена взаимодействию этих рецепторов с агонистами и антагонистами. В работе представлены структуры комплексов изоформы рецептора α1β3γ2L с блокатором канала пикротоксином, с конкурентным антагонистом бикукулином, с аллостерическими модуляторами алпразоламом и диазепамом, а также с собственно ГАМК, основным лигандом рецептора. — GABA_A receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology.
• Генетика. В Йемене с сентября 2016 года продолжается эпидемия холеры с более чем миллионом зафиксированных случаев. Новая работа исследует 116 геномов холерного вибриона, полученных с тех пор в Йемене и соседних регионах. Ученые исследовали филогению этих геномов, и установили, что линия, вызвавшая эпидемию в Йемене, произошла из Южной Африки и ранее вызывала вспышки заболевания в восточной Африке. — Genomic insights into the 2016–2017 cholera epidemic in Yemen.
• Клеточная биология. Даже в здоровых тканях, где нет опухолевых клеток, отдельные клоны могут распространяться быстрее других. И мутации, способствующие развитию рака, как раз часто помогают несущим их клеткам стать многочисленнее. Исследование тканей пищевода у людей показало, что с возрастом в нем все активнее распространяются клоны, несущие мутации в генах-драйверах рака (в основном, NOTCH1). Распространение таких клонов значительно ускорялось при курении и употреблении алкоголя. У пожилых людей почти весь эпителий пищевода нес мутации-драйверы развития рака. — Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers.
• Иммунология. FOXP3⁺ регуляторные Т-клетки способствуют иммунной толерантности а также помогают поддерживать гомеостаз тканей. В мозге эти клетки тоже встречаются, но редко, поэтому до сих пор было не совсем понятно, насколько они важны для состояния мозга. Исследование на мышах показало, что обычно малочисленные в мозге FOXP3⁺ регуляторные Т-клетки резко накапливаются в нем после приступа ишемии и помогают животным быстрее восстановиться. Интересно, что в FOXP3⁺ регуляторные Т-клетки мозга отличаются от клеток того же типа из других тканей экспрессией некоторых генов, связанных с нервной системой. В их числе оказался ген рецептора серотонина Htr7. — Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery.
• Генетика. Из-за стохастической природы экспрессии генов в клетке можно проследить вспышки экспрессии определенного аллеля гена. С помощью аллель-чувствительного секвенирования РНК единичных клеток ученым удалось проследить, какие особенности регуляции транскрипции определенного аллеля приводят к резкому усилению его экспрессии. Например, оказались важны последовательности коровой части промотора и синергия между TATA-box и инициатором. — Genomic encoding of transcriptional burst kinetics.

Science #363 (6422) + онлайны: синтетический путь для избавления от вредных продуктов фотосинтеза, хрупкость генома как повод для повторяющихся эволюционных изменений и триасские синапсиды на прямых ногах

• Генетика, эпидемиология. Лихорадка Ласса — заболевание вирусной природы, которое встречается в западной Африке. Среди госпитализированных пациентов с лихорадкой Ласса частота смертельных исходов составляет 15%. Число лабораторно подтвержденных случаев заболевания за последние два года выросло в несколько раз, но было не совсем понятно, связано ли это с началом эпидемии, или просто диагностика заболевания стала эффективнее из-за возросшего к нему внимания. Чтобы исследованить этот вопрос, ученые секвенировали метагеномы образцов пациентов с помощью нанопор. Метагеномное секвенирование позволило исследовать смеси геномов быстро меняющегося вируса, а использование нанопор, дающих длинные прочтения, помогло считывать последовательности ДНК очень быстро. В результате ученые установили, что новых штаммов в последнее время не появлялось, и передачи вируса между людьми не происходит, а основным источником болезни являются крысы. — Understanding Lassa fever, Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak, биомолекула: Нанопоровое секвенирование: на пороге третьей геномной революции.
• Биоинженерия, физиология растений. Фермент рубиско в ходе фотосинтеза позволяет растениям усваивать CO₂ для синтеза углеводов. Иногда по ошибке рубиско может использовать в качестве субстрата молекулу O₂ вместо CO₂. Из-за реакции с неправильным субстратом образуется токсичный продукт 2-фосфогликолат, на обезвреживание которого растению приходится тратить много ресурсов. Американским ученым удалось создать в растениях табака искусственный путь детоксикации 2-фосфогликолата, благодаря которому растения тратили меньше энергии, и их продуктивность выросла. — Improving crop yield, Synthetic glycolate metabolism pathways stimulate crop growth and productivity in the field.
• Нейробиология. У четверохолмия есть проекции в зрительную кору, и раньше считалось, что они нужны, чтобы модулировать ответы коры на зрительные стимулы. Новое исследование, однако, обнаружило область зрительной коры, занятую исключительно обработкой сигналов от верхних холмиков четверохолмия. Этот регион зрительной коры оказался неожиданно хорош в дискриминации движущихся объектов, и иногда он с этой задачей справлялся лучше, чем другие области зрительной коры. Получается, что такая древняя область мозга, как четверохолмие, существенно улучшает некоторые аспекты работы новомодной коры. — A collicular visual cortex: Neocortical space for an ancient midbrain visual structure.
• Палеонтология. Ранние наземные амниоты разделились на две группы — зауропсид, из которых возникли птицы и динозавры, и синапсид, из которых появились млекопитающие. Разнообразие синапсид резко снизилось после вымирания в конце пермского периода. В начале триаса представителями этой группы были в основном небольшие животные, которые передвигались на согнутых ногах, как современные ящерицы и саламандры. Но недавно на территории современной Польши нашли останки выдающегося представителя триасских синапсид — животное размером со слона, которое передвигалось на прямых ногах — как это делают млекопитающие. — An elephant-sized Late Triassic synapsid with erect limbs.
• Генетика, эволюция. В ходе эволюции некоторые события могут происходить по нескольку раз. Пример — повторная колонизация пресных водоемов колюшками, приводящая к потере тазовых плавников. Как оказалось, у генома колюшки есть особенность, которая помогает проводить эти однообразные превращения. В частности, энхансер гена, регулирующего развитие тазовых конечностей, находится у них в особо хрупком регионе ДНК. Этот регион подвержен частым двухцепочечным разрывам из-за большого числа повторов динуклеотидов TG. — DNA fragility in the parallel evolution of pelvic reduction in stickleback fish.
• Структурка. Структурки фотосинтетического комплекса I цианобактерии Thermosynechococcus elongatus помогли увидеть, что этот комплекс приспособлен для связывания переносчика электронов ферредоксина. Опыты in vitro подтвердили, что для переноса электронов между фотосистемой I и комплексом I действительно используется ферредоксин, без помощи таких интермедиатов, как NADPH. — Structural adaptations of photosynthetic complex I enable ferredoxin-dependent electron transfer.
• Иммунология. При разработке вакцин часто оказывается полезным встроить много молекул антигена в наночастицу. В новой работе описывается реакция иммунной системы на введение двух типов таких наночастиц с антигенами ВИЧ. В отличие от отдельных антигенов, встроенные в наночастицу антигены быстро начинали взаимодействовать с фолликулярными дендритными клетками, и эти взаимодействия были важны для формирования антител. — Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers.
• Генетика, биология развития. У эмбриональных клеток меньше гетерохроматина, чем у дифференцированных. В новой работе ученые исследовали, как гетерохроматин формируется в ходе дифференцировки клеток. Как оказалось, на стадии зародышевых листков в клетках еще больше гетерохроматина, содержащего метки H3K9me3, чем у дифференцированных клеток. А потом в ходе дифференцировки гетерохроматин существенно перестраивается, и его доля снижается. — H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification.