Nature #558 (7710) + онлайны: защита стволовых клеток от солнца, противовирусный фермент широкого профиля и новое семейство родопсинов

• Клеточная биология, стволовые клетки. В Nature вышла отличная летняя статья про защиту стволовых клеток от солнца. Гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPCs) обитают в особой среде — нише, которая поддерживает стволовые клетки структурно и посылает им сигналы, регулирующие деление. Ниша может располагаться в разных органах — у взрослых млекопитающих и птиц она находится в костном мозге, у рыб — в почках, у лягушек — в печени. Есть предположение, что у наземных животных ниши прячутся в костях, чтобы защититься от ионизирующего излучения. Водные животные частично защищены от него, и могут не прятать свои стволовые клетки так далеко. При этом, как рассказывают ученые в новой статье, водные животные все же не оставляют ниши стволовых клеток крови полностью на произвол судьбы, а закрывают их зонтиками из пигментных клеток. Зонтики не необходимы для развития ниши, но без них стволовые клетки погибают чаще и накапливают больше мутаций. — Cell umbrella protects stem cells from DNA damage, Protection from UV light is an evolutionarily conserved feature of the haematopoietic niche.
• Экология. Коралловые рифы защищают прибрежные регионы от штормов, и эта защитная способность рифов зависит от их высоты. В последнее время из-за глобального потепления рифам всё тяжелее расти достаточно быстро, чтобы нивелировать эффект от поднимающегося уровня вод океана. Исследование 202 рифов показало, что только 9% из них растут достаточно быстро, чтобы успевать за подъемом вод. Аведьвыделениепарниковыхгазовпродолжаетрасти, какиглобальныетемпературы. — Sea-level rise could overwhelm coral reefs, Loss of coral reef growth capacity to track future increases in sea level.
• Клеточная биология, рак. К лекарству ибрутинибу особенно чувствительна одна из подгрупп диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, обладающая мутациями CD79B и MYD88^L265P. Новая работа показала, что у этой подгруппы опухолевых клеток образуется особый комплекс из белков MYD88, TLR9 и BCR. Этот комплекс регулирует активность сигнальных путей NF-κB и mTOR, влияющих на выживание клетки, и чувствительность к ибрутинибу связана именно с его наличием. — A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signalling in lymphoma.
• Клеточная биология. Жировые депо составляет множество разнообразных по свойствам клеток, которые тяжело различить традиционными методами клеточной биологии. Но с помощью исследования транскриптомов единичных клеток оказалось возможным выделить отдельные популяции, в том числе регуляторные клетки, подавляющие развитие адипоцитов (жировых клеток). — A stromal cell population that inhibits adipogenesis in mammalian fat depots.
• Молекулярка. Виперин — фермент человека, подавляющий репликацию разнообразных вирусов, например, вируса денге, гепатита C и ВИЧ. В новой работе раскрыли секрет широкого репертура мишеней виперина. Оказывается, его функция состоит в превращении цитидинтрифосфата (CTP) в 3′-деокси-3′,4′-дидегидро-CTP (ddhCTP). Это соединение встраивается в растущую вирусную РНК при РНК-зависимом РНК-синтезе и прекращает элонгацию, потому что к ddhCTP невозможно прикрепить новый мономер. — A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome.
• Молекулярка. У дрозофил участки гетерохроматина (хроматина в конденсированном состоянии), в которых нужно провести репарацию двуцепочечных разрывов, переносятся на периферию ядра. В новой работе показано, что движение происходит по актиновым филаментам, которые в месте репарации собирает комплекс Arp2/3. В другой работе такой механизм описали в экстрактах клеток Xenopus laevis и в клетках млекопитающих. — Nuclear F-actin and myosins drive relocalization of heterochromatic breaks, Nuclear ARP2/3 drives DNA break clustering for homology-directed repair.
• Рак. При протоковой аденокарциноме часто развивается западение тканей — нарушение метаболизма, при котором разрушаются жировая и мышечные ткани. Новая работа показала, что у мышей западение жировой ткани происходит только тогда, когда опухоль развивается в поджелудочной железе, но не в других органах. Жировая ткань при этом разрушается из-за недостаточной экзокринной активности поджелудочной железы, и с помощью ее ферментов можно ослабить деградацию периферийных тканей. — Altered exocrine function can drive adipose wasting in early pancreatic cancer.
• Нейробиология. У мышей описали нейронный контур, ответственный за оценку уровня угрозы и решение, что пора убегать. С помощью оптогенетики на свободно движущихся мышах ученые увидели, что заметность угрожающего стимула отражается в активности возбуждающих нейронов верхнего двухолмия среднего мозга (mSC) животного. А глутаматергические нейроны центрального серого вещества (dPAG) среднего мозга отвечали за решение о том, нужно ли убегать и насколько энергично. Интересно, что моносинаптические возбуждающие связи между mSC и dPAG оказались слабыми, но при этом необходимыми для успешных побегов. — A synaptic threshold mechanism for computing escape decisions.
• Биоинформатика, молекулярка. До сих пор было известно два семейства светочувствительных белков родопсинов — микробные родопсины первого типа и родопсины животных второго типа. У этих родопсинов была сходная топология — семь трансмембранных спиралей, образующих карман, в котором к одной из спиралей присоединена молекула пигмента. При этом на уровне последовательностей у родопсинов первого и второго типов не было почти ничего общего. Новый тип родопсинов — гелиородопсин — ученые открыли благодаря исследованию метагеномов. Гелиородопсин встраивается в мембрану так, что N-конец смотрит в цитоплазму, и это отличает его от ранее известных родопсинов. Филогенетически гелиородопсины оказались дальними родственниками родопсинов первого типа. Интересно, что белки этой группы широко распространены и встречаются у архей, бактерий, эукариот и вирусов. — A distinct abundant group of microbial rhodopsins discovered using functional metagenomics.
• Молекулярка. Для некоторых рецепторов, сопряженных с G-белками, известны структурные элементы, обеспечивающие сопряжение. До сих пор такая работа была проделана только для одного класса G-белков — G_s. В новой работе описывается, как G-белок из другой группы, G_o, взаимодействует с рецептором серотонина 5-HT_1B. В этом случае интерфейс взаимодействия между G-белком и рецептором оказался меньше, чем при использовании G_s. В другой работе изучили, как G-белок из еще одного класса — G_i — взаимодействует с рецептором аденозина A₁. — Cryo-EM structure of the serotonin 5-HT_1B receptor coupled to heterotrimeric G_o.
• Молекулярка. На примере дрожжей Schizosaccharomyces pombe ученые показали, какие механизмы достаточны, чтобы отправить обычный ген в гетерохроматин и поддерживать его в таком состоянии. Известны белки, которые считывают эпигенетические метки на гистонах (ядерных белках), и добавляют такие же метки к новым гистонам, поддерживая положительную обратную связь. Однако в эксперименте этого оказалось недостаточно, чтобы в череде поколений поддерживать ген в гетерохроматическом состоянии. А вот при добавлении H3K9-метилирования, поддерживаемого с помощью РНК-интерференции, модификацию удалось сохранить спустя несколько митозов и мейозов. — Epigenetic inheritance mediated by coupling of RNAi and histone H3K9 methylation.
• Молекулярка. Первый уридин в позиции антикодона тРНК отличается широкими предпочтениями и обеспечивает связывание антикодона с разными кодонами (отличающимися по третьей позиции). Для регуляции трансляции используются модификации этого уридина, меняющего специфичность распознавания. Новая работа показала, что активность ферментов, модифицирующих такой «вихляющий» уридин (wobble uridine), важна для развития устойчивости рака груди к терапии. Основной эффект активности этих ферментов приводит к резкому повышению количества белка HIF1α, — субъединицы транскрипционного фактора ответа на гипоксию. — Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy.

Science #360 (6395) + онлайны: особенности мозга крыс-алкоголиков, новый род гиббона из древней китайской гробницы и генетический вариант, влияющий на зимнюю окраску зайцев

• Нейробиология. У людей начинаются серьезные проблемы с алкоголем, когда они начинают предпочитать его всем другим радостям жизни. Ученые из США и Швеции отобрали крыс с такими же предпочтениями и исследовали, чем эти животные отличаются от остальных. Оказалось, что у крыс, выбирающих алкоголь, в миндалевидном теле была понижена экспрессия гена, кодирующего транспортер ГАМК GAT-3. Из-за этого выведение ГАМК у мышей-алкоголиков происходило медленнее. Интересно, что нокдаун транскриптов GAT-3 заставлял мышей, которые обычно предпочитали раствор сахара, переключаться на алкоголь. — Aberrant choice behavior in alcoholism, A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward.
• Нейробиология. Разные агонисты рецептора могут вызывать разные ответы, и среди таких агонистов, вызывающих минимум побочных эффектов, можно искать новые лекарства. В новой работе исследовали, как разные агонисты опиоидных рецепторов каппа влияют на активность сигнальных путей в мозге мыши. Для этого ученые с помощью масс-спектрометрии наблюдали за паттернами фосфорилирования белков из разных частей мозга мышей. Оказалось, что один и тот же агонист может вызывать разные ответы в разных частях мозга, и выраженность побочных эффектов тоже может существенно меняться от региона к региону. — In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics.
• Генетика, нейробиология. Консорциум Brainstorm представил результаты обобщающего анализа многих исследований по полногеномному поиску ассоциаций (GWAS) для 25 самых распространенных болезней мозга. Оказалось, что у этих болезней мало общего на уровне генетических предпосылок, и что одни и те же симптомы (например, психоз при шизофрении и болезни Альцгеймера) могут возникнуть под влиянием разных наборов генов. — Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Подробнее о GWAS см. статью на «Биомолекуле» «GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций».
• Палеонтология. Образы гиббонов часто встречаются в классических китайских поэмах и на древних рисунках. Вероятно, когда-то гиббоны были очень распространены в Китае, но в наши дни их можно встретить только на северо-западных окраинах страны. В пользу бóльшего распространения и разнообразия гиббонов в центральной части Китая в древности говорит недавняя находка останков гиббона в гробнице китайской аристократки, жившей примерно 2300 лет назад. Остатки черепа и челюсти животного так отличаются от аналогичных костей современных гиббонов, что исследователи отнесли найденного древнего гиббона к новому роду. — Chinese grave reveals vanished gibbon genus, New genus of extinct Holocene gibbon associated with humans in Imperial China.
• Нейробиология. Часто при усилении одной нейронной связи другие связи по соседству ослабляются. Ученые пронаблюдали, как такая регуляция происходит при изменении рецептивных полей нейронов зрительной коры мышей. Локальное усиление или ослабление связей оказалось связано с перераспределением АМРА-рецепторов. — Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo.
• Генетика. Американские зайцы-беляки зимой обычно меняют окраску с бурой на белую. При этом в регионах с более мягким климатом, где снег выпадает редко, эти животные и зимой остаются коричневыми. Определяет зимнюю окраску зайца регуляция гена Agouti, зависящая от наличия определенного генетического варианта в окрестности гена. Интересно, что этот генетический вариант, позволяющий зимой оставаться бурыми, американские беляки получили благодаря гибридизации с чернохвостыми зайцами. В условиях мягкой зимы частота этого аллеля увеличилась. — Adaptive introgression underlies polymorphic seasonal camouflage in snowshoe hares.
• Генетика, методика. Исследователи из США предложили новую методику секвенирования транскриптов в единичных клетках, находящихся в составе небольших трехмерных кусочков ткани. Благодаря сохранению информации о пространственном положении клеток можно увидеть объемные градиенты активностей генов. — Three-dimensional intact-tissue sequencing of single-cell transcriptional states. Подробнее о секвенировании см. статью на «Биомолекуле» «12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот».
• Молекулярка. Многие транскрипционные факторы обладают доменами низкой сложности, лишенными структуры. В новой работе авторы визуализировали кластеры, которые образуют эти домены. В таких кластерах не только собирается много транскрипционных факторов, но и полимераза II. Вся структура в целом облегчает факторам связывание с ДНК и помогает транскрипции. — Imaging dynamic and selective low-complexity domain interactions that control gene transcription.
• Молекулярка. Похожие свойства обнаружили и у коактиваторов транскрипции BRD4 и MED1, связывающихся с суперэнхансерами (областями, содержащими много энхансеров). Слипание неупорядоченных регионов этих белков, как показали авторы, может даже приводить к разделению фаз на суперэнхансерах. — Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control.
• Молекулярка. Не остались в стороне и медиатор с РНК-полимеразой II — они тоже формируют небольшие кластеры, которые можно наблюдать в эмбриональных стволовых клетках. Эти кластеры разваливаются в присутствии ингибиторов транскрипции. Разделение фаз там, по-видимому, тоже происходит. — Mediator and RNA polymerase II clusters associate in transcription-dependent condensates.