Nature #545 (7652) + онлайны: новая роль таламуса, раскачивание АТФаз, корень побочных эффектов химиотерапии

• Клеточная биология, иммунология, рак. Оказывается, при химиотерапии в ряде случаев фермент каспаза-3 расщепляет один из белков гасдерминов, и это приводит к пироптозу содержащей гасдермин клетки. Пироптоз — форма запрограммированной клеточной гибели, при которой содержимое клетки выходит наружу и вызывает воспаление за счёт интерлейкинов. Важно, что этот процесс происходит в здоровых клетках, а не в раковых: в них в большинстве случаев ген соответствующего гасдермина неактивен. Получается, ряд побочных эффектов химиотерапии вызван тем, что она запускает в здоровых клетках пироптоз за счёт расщепления одного из гасдерминов каспазой-3. Вероятно, с этим можно как-то бороться. — Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin.
• Геномика, рак. Анализ полных геномов множества пациентов с меланомой выявил мутации, характерные для каждого подтипа этого вида рака. Внешне их главная разница в том, что опухоли возникают на различных частях тела — руках и ногах либо даже на слизистых внутренних органов, таких как кишечник. — Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes.
• Структурка. Mediator — комплекс белков, который при транскрипции связывается с преинициационным комплексом PIC. С какой частью PIC стыкуется «ядерная» часть Mediator, показали на примере клеток Schizosaccharomyces pombe на разрешении в 3.4 Å. — Core Mediator structure at 3.4 Å extends model of transcription initiation complex.
• Структурка. «Хочешь жить — умей вертеться!» — как бы говорят нам АТФазы. Прошлые исследования структуры этих ферментов выявили, что во время своей работы они совершают ряд характерных движений. В новой статье показывается, что в репертуар этих движений входит также раскачивание в плазматической мембране. Речь идёт конкретно о кальциевой АТФазе. — Protein—phospholipid interplay revealed with crystals of a calcium pump, Structural biology: An ion-transport enzyme that rocks.
• Иммунология. Человеческий лейкоцитарный антиген (human leukocyte antigen, HLA), а точнее, конкретные кодирующие его аллели каким-то образом влияют на восприимчивость к ряду аутоиммунных заболеваний — диабету I типа, рассеянному склерозу и синдрому Гудпасчера. При этом синдроме поражаются альвеолы лёгких и клубочковый аппарат почек. В описываемой работе авторы детально исследовали механизм проявления синдрома Гудпасчера, и оказалось, что у больных им расширен репертуар определённого типа T-клеток — α3135—145-специфичных CD4+, если быть точным. А доминантный вариант одного из аллелей гена HLA, HLA-DR1, защищает от синдрома Гудпасчера. — Dominant protection from HLA-linked autoimmunity by antigen-specific regulatory T cells.
• Нейробиология. Оказывается, таламус может быть не просто станцией переключения сигналов от органов чувств в кору больших полушарий. Согласно результатам последних экспериментов на мышах, медиодорсальная часть таламуса безо всякого переключения сигналов управляет активностью префронтальной коры. Он «показывает» ей, на какой сигнал обратить внимание в зависимости от контекста — зрительный или слуховой. Сигналы от медиодорсальной части таламуса определяют, в каком из двух нейронных ансамблей в составе префронтальной коры укрепятся связи между нейронами. — Thalamic amplification of cortical connectivity sustains attentional control.
• Нейробиология. Чтобы прошлое в нашем сознании не было полностью оторвано от настоящего, нужна постоянная активность ряда нейронов в коре больших полушарий. В частности, имеют значение сети нервных клеток в передней латеральной области моторной коры (anterior lateral motor cortex, ALM). Эта часть больших полушарий получает сигналы от таламуса и в то же время отсылает туда некоторые свои команды. Исследования на мышах показали, что активность и ALM, и связанных с ней областей таламуса определяет направления будущих движений мышей. Это показали, «заглушая» активность нейронов соответствующих областей светом. — Maintenance of persistent activity in a frontal thalamocortical loop.
• Физиология, биология развития. Когда кровеносные сосуды формируются, образующие их эндотелиальные клетки выпускают отростки, перемещаются и размножаются. Это происходит благодаря перестройке обмена веществ в них. Роль фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в этом процессе давно известна и хорошо изучена, а вот значение факторов роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF) в образовании сосудов только начинают выяснять. Судя по результатам описываемой работы, эта роль значительна. — FGF-dependent metabolic control of vascular development.
• Клеточная биология. Белки Wnt модулируют дифференцировку и размножение стволовых клеток различных типов за счёт каскада биохимических реакций, запускаемых бета-катенином. На сигналы Wnt реагирует рецептор frizzled (FZD) и его корецепторы LRP5 и LRP6. Проблема в том, что у одних млекопитающих различных Wnt 19 штук, а FZD — 10 разных, и все они способны реагировать друг с другом. Это затрудняет понимание того, какой белок за что конкретно отвечает. Но ничего. Биологи создали синтетические агонисты различных Wnt и с их помощью показали, что сигнальные пути Wnt могут запускаться лигандами, вызывающими димеризацию соответствующих рецепторов. В общем, новых деталей Wnt-сигналов раскрыто много, и их тонкостям применительно к клеткам тонкой кишки посвящена отдельная статья. — Surrogate Wnt agonists that phenocopy canonical Wnt and β-catenin signalling, Non-equivalence of Wnt and R-spondin ligands during Lgr5+ intestinal stem-cell self-renewal.

Science #356 (6337) + онлайны: эпигенетика по заказу, нейронные сети дрозофилы, эволюция против потенциально вредных мутаций

• Отзыв статьи. Такое случается редко, и тем не менее. Статью о страшных частицах микропластика, губящих невинных мальков окуней (мы писали о ней в дайджесте около года назад), редакция Science отозвала. Оказалось, что данные в ней получены не пойми каким путём, да и проверить их невозможно: в необработанном виде их в статье просто нет. Вишенка на торте: не ясно, насколько этичны были проведённые опыты, экспертного заключения от соответствующей комиссии по ним тоже нет. Но результаты-то соответствовали модной нынче кричалке: «Экологическая обстановка везде и во всём ужасная, все умрут!». Ан нет. Это ещё раз напоминает нам: если тема горячая, не надо радоваться тому, что полученные по ней данные совпадают с общепринятой точкой зрения, подтверждая её. Главная задача в такой ситуации — не отключить критическое мышление. — Editorial Retraction, Рецензия. Алан Колок «Современные яды. Дозы, действие, последствия» (эта книга поддерживает алармистский взгляд на проблему, так что будьте осторожны).
• Экология. И снова об ухудшении экологической обстановки. Эту статью пока не отозвали, но, как мы видим на примере абзацем выше, всякое может быть. Итак: шум загрязняет не только города, но и охраняемые природные территории, ведь в заповедники и национальные парки тоже приходят люди. Впрочем, чем строже правила поведения в таких местах, тем меньше антропогенного шума и соответственно тем слабее его негативное влияние на природу. Это данные по США, но нет особых оснований полагать, что на другие страны это не распространяется. — Noise pollution is pervasive in U.S. protected areas.
• Нейробиология, нейронные сети. В науке об искусственных нейронных сетях есть такое понятие, как аттрактор в кольцевой структуре (ring attractor). Это кольцо из нейронов, которые выдают импульсы с определённой периодичностью и в то же время способны распознавать сигналы извне. Оказалось, что это не просто теоретическая модель. Осязаемые аттракторы в кольцевых структурах нашли в мозге дрозофил. Они управляют направлением движения мухи. И им, кстати, можно с помощью методов оптогенетики задать какой-нибудь отличный от натурального режим работы. Это соответствующим образом повлияет на движения подопытного насекомого. — Ring attractor dynamics in the Drosophila central brain.
• Нейробиология. И это ещё не всё о мозге дрозофилы на этой неделе! Оказывается, у этих мух есть группа выделяющих дофамин нейронов, особенно активных при недостатке белка в рационе. Подаваемые этими клетками сигналы побуждают насекомое искать белковую пищу и отказываться от продуктов с большим содержанием углеводов. Нам бы такую группу нейронов, а ещё уметь бы ей управлять по собственному желанию с помощью какой-нибудь оптогенетики. — Branch-specific plasticity of a bifunctional dopamine circuit encodes protein hunger.
• Генетика, эволюция. И снова про плодовых мух — и ещё немножко про человека. У большинства из нас есть потенциально вредные мутации. Но проявляются они далеко не всегда и редко «накапливаются». Анализ геномов людей и дрозофил показал, что такие мутации в ДНК обоих видов находятся очень далеко друг от друга. Дальше, чем можно было бы ожидать, будь их расположение случайным. Выходит, естественный отбор убирает тех, у кого потенциально вредные мутации расположены близко друг к другу. Кстати, это отчасти объясняет, что рекомбинация — это хорошо: она тасует опасные мутации как карты. — Negative selection in humans and fruit flies involves synergistic epistasis.
• Генетика, антропология. Африканцев слабо учитывают при исследовании генетики человека. И зря! Один коллектив решил исправить эту оплошность и изучил генетическое разнообразие народов банту. Кстати, на этом языке говорит треть жителей Африки к югу от Сахары. Исследователи попытались на основании полученных данных восстановить историю миграции банту и обнаружили, что эти народы «в несколько эпизодов» обменивались генами с другими африканскими людьми. Поскольку авторы статьи — американцы, их главный вывод касается США. Они говорят: приток генов афроамериканцев был сложнее по своей динамике и структуре, чем считалось ранее. — Dispersals and genetic adaptation of Bantu-speaking populations in Africa and North America.
• Эпигенетика. Когда в ДНК рядом стоят цитозин и гуанин, они часто метилируются таким образом, что из них получается спаренный нуклеотид CpG. Это меняет не только строение ДНК, но и её функции. CpG способны препятствовать связыванию факторов транскрипции с ДНК. Кстати, такое метилирование можно вызвать нарочно в плюрипотентных стволовых клетках, вставив в нужные места «молекулы наследственности» CpG. Паттерн метилирования ДНК при этом сохранится у потомков. Иными словами, найден способ искусственно эпигенетически управлять активностью генов. Теоретически это позволит лечить ряд болезней. Правда, ещё предстоит отработать его на практике, поборовшись с чередой комиссий по этике. — Impact of cytosine methylation on DNA binding specificities of human transcription factors, Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells.
• Иммунология, методы. Дендритные клетки представляют антигены другим клеткам иммунной системы. У человека их «род» делится на две линии, но отследить происхождение отдельной дендритной клетки из той или иной линии до недавнего времени было сложно. Теперь сочетание современных методов, таких как секвенирование мРНК одиночных клеток и цитометрии «по времени полёта» (cytometry by time-of-flight, CyTOF), позволило это сделать. — Mapping the human DC lineage through the integration of high-dimensional techniques.
• Иммунология, медицина. Воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит и болезнь Крона возникают, когда нарушена «сигнализация», опосредованная интерлейкином-10 (IL-10). В норме этот белок оказывает противовоспалительный эффект. Как теперь выяснилось, это действие IL-10 обусловлено тем, что он запускает в макрофагах работу ингибитора пути mTOR, DDIT4, и не даёт этим клеткам поглощать много глюкозы. Дефектный IL-10 способствует скоплению «поломанных» макрофагов в одном месте и способствует развитию воспаления. — Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages, Inflammation by way of macrophage metabolism.