Nature #569 (7758) + онлайны: итоги второй фазы проекта «Микробиом человека», спектр задач дофаминовых нейронов и необычный режим работы Cas13

• Микробиология. В свежем выпуске Nature подводят итоги второй стадии проекта «Микробиом человека» (HMP2). О результатах этого этапа рассказывают несколько научных статей, а также популярный обзор. В отличие от первого этапа, который был посвящен определению параметров здоровой микрофлоры, на втором этапе ученые исследовали свойства микробиоты, характерной для трех специфических состояний — беременности (вагинальная микрофлора), воспалительных заболеваний кишечника (кишечная микрофлора), а также предиабетического состояния (микрофлора кишечника и носовой полости). Исследования принесли огромное количество мультиомиксных данных — состав микробов, их метаболические профили, экспрессия генов, протеомы, а также параметры состояния хозяина, связанные с этими характеристиками микробиоты. Особенно хорошо во всех трех исследованных состояниях удалось проследить связь состояния микрофлоры с работой иммунитета хозяина, а вот с поиском генетических вариантов, связанных с микрофлорой, практически ничего не вышло. Интересно, что благодаря такому комплексному и достаточно продолжительному исследованию, авторам удалось увидеть нелокальные эффекты изменений — например, отсроченные во времени и/или происходящие в других тканях. — Human Microbiome Project, part 2, The Integrative Human Microbiome Project, Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases, Longitudinal multi-omics of host—microbe dynamics in prediabetes, Tracking humans and microbes. биомолекула: Зоопарк в моем животе.
• Молекулярка. Исследовав паттерны фрагментации внеклеточной ДНК у здоровых людей, ученые показали, что в норме они отражают расположение нуклеосом в белых кровяных клетках. А у пациентов с онкологическими заболеваниями паттерны фрагментации внеклеточной ДНК были другими. Благодаря этому ученым удалось обучить модель, которая по профилю фрагментации внеклеточной ДНК предсказывала наличие заболевания у человека. Специфичность у модели всегда была хорошей, а для некоторых типов рака была хорошей и чувствительность. — Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer.
• Рак, генетика. Исследовав рост опухолей у больных с хроническим лимфолейкозом, ученые обнаружили несколько паттернов роста, а также связанные с ними генетические маркеры. Исследователи также оценили, насколько меняют скорость роста опухоли некоторые предполагаемые драйверы развития лимфолейкоза. — Growth dynamics in naturally progressing chronic lymphocytic leukaemia.
• Структурка. В ходе сборки герпесвирусов сначала собирается капсид, а потом в одной из его вершин располагается фермент терминаза, распознающая и запаковывающая в капсид вирусную ДНК. В новой работе представлены структурки вирионов герпесвируса HSV-1, позволяющие в подробностях увидеть устройство этой важной для сборки вируса вершины капсида. — Cryo-EM structures of herpes simplex virus type 1 portal vertex and packaged genome.
• Структурка. Хотя двухцепочечная РНК очень плотно укладывается в капсид бактериофага ?6, как оказалось, она может складываться несколькими разными способами. Это подтверждают результаты криоэлектронной микроскопии, а также моделирование. Интересно, что конформация двухцепочечной РНК у этого вируса может напоминать организацию генома у вирусов с двухцепочечной ДНК, у которых геном не сегментирован. — Multiple liquid crystalline geometries of highly compacted nucleic acid in a dsRNA virus.
• Клеточная биология. Гематопоэтические стволовые клетки можно использовать для трансплантации, чтобы помочь восстановить клетки крови у пациента. Гематопоэтические стволовые клетки успешно применяют при лечении иммунодефицитов и лейкемии, но раньше их не умели размножать в лабораторных условиях, что создавало технические сложности для такой терапии. Но теперь, по крайней мере, для мышиных гематопоэтических стволовых клеток удалось создать систему культивирования, в которой они могут делиться, сохраняя свои свойства. — Long-term ex vivo haematopoietic-stem-cell expansion allows nonconditioned transplantation.
• Микробиология. Большинство эффекторных ферментов Cas нацелены на уничтожение ДНК-мишеней, но Cas13 разрезает РНК. Раньше предполагалось, что этот вариант Cas помогает бороться с РНК-вирусами, но новая работа показала, что все происходит интереснее. Как казалось, Cas13 разрезает собственные транскрипты клетки, замедляя ее рост и мешая распространению инфекции. Таким образом клетка может бороться даже с вирусами, устойчивыми к ее CRISPR-иммунитету. — Cas13-induced cellular dormancy prevents the rise of CRISPR-resistant bacteriophage.
• Структурка. Серин гидроксиметил-трансфераза 2 (SHMT2) занимается переносом одноуглеродных фрагментов в ходе метаболизма аминокислот и нуклеотидов. В активном состоянии SHMT2 связан с кофактором пиридоксаль-5-фосфатом. Еще SHMT2 взаимодействует с комплексом BRISC, участвующего в регуляции воспалительного цитокинового ответа. Как оказалось, SHMT2 может связываться с BRISC только в отсутствие пиридоксаль-5-фосфата, который служит переключателем функций этого фермента. — Metabolic control of BRISC—SHMT2 assembly regulates immune signalling.
• Нейробиология. В последнее время появляется всё больше данных о том, что дофаминовые нейроны среднего мозга реагируют не только на награды, но и другие связанные с ними параметры, например, расстояние до награды или разные возможности, которые появляются у животного. Одновременная запись активности 300 нейронов из вентральной тегментальной зоны среднего мозга мыши показала, как клетки распределяют эти задачи между собой. Как оказалось, каждый нейрон, помимо ответа на награду, реагирует еще и на определенную подгруппу дополнительных переменных. При этом нейроны, расположенные рядом, чаще реагировали на одни и те же стимулы. — Specialized coding of sensory, motor and cognitive variables in VTA dopamine neurons. биомолекула: Цели и вознаграждения искажают карту пространства в мозге.
• Иммунология. Антитела широкого спектра действия в экспериментах помогали разным видам животных бороться с ВИЧ-1. Американские ученые разработали иммуноген, активирующий B-клетки, экспрессирующие предшественники антител широкого спектра действия. Иммуноген помогал мышам, крысам и макакам резус вырабатывать антитела, связывающие определенный гликановый фрагмент в составе белка оболочки вируса. Эти антитела напоминали по структуре человеческие предшественники антител широкого спектра действия. — Immunization expands B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and macaques.
• Структурка. Комплекс UV-DDB распознает пиримидиновые димеры, образовавшиеся под действием ультрафиолета, и запускает процесс их репарации. До сих пор было не совсем понятно, как UV-DDB распознает пиримидиновые димеры в составе ДНК, намотанной на нуклеосомы. В новой работе представлены структуры нуклеосомы с ДНК, в которой были повреждения в разных позициях, а также UV-DDB, связанного с этими повреждениями. — DNA damage detection in nucleosomes involves DNA register shifting.
• Клеточная биология. Как оказалось, за воспаление и повреждение тканей при артрите ответственны разные группы фибробластов. У представителей обеих групп есть маркер FAPα, а отличаются они по наличию маркера THY1. Если в суставе оказываются только фибробласты FAPα⁺THY1⁻, там идет повреждение хрящей и костей, но почти не будет воспаления. И наоборот, фибробласты FAPα⁺ THY1⁺ только поддерживают воспаление, но почти не влияют на разрушение тканей. Эти результаты могут помочь специфично влиять на определенные болезнетворные процессы, происходящие при артрите. — Distinct fibroblast subsets drive inflammation and damage in arthritis.

Science #364 (6443) + онлайны: гены для перехода из морской воды в пресную, сигналы для роста пыльцевой трубки и способы избавиться от боли от голого землекопа и его родственников

• Эволюция. Многие линии колюшек в свое время решили перейти из морской воды в пресную. В процессе этого перехода не обойтись без генетических изменений, и некоторые из этих изменений каждый раз повторялись. В частности, для смены образа жизни с морского на пресноводный должны мутировать гены, отвечающие за синтез жирных кислот. Без способности активно синтезировать жирные кислоты рыбам сложно выживать в пресной воде, поскольку пища там бедна этими соединениями. — Jumping gene gave fish a freshwater start, A key metabolic gene for recurrent freshwater colonization and radiation in fishes.
• Нейробиология. Островковая доля коры оказалось необходимой для запоминания опасных стимулов. Швейцарские ученые обнаружили в островке две популяции нейронов, занятые в этом важном типе обучения. Нейроны первой группы были связаны с латеральной амигдалой и отвечали за запоминание угрозы, а нейроны второй группы проецировались на центральную амигдалу и участвовали в формировании страха в ответ на опасный стимул. — Insular cortex processes aversive somatosensory information and is crucial for threat learning.
• Клеточная биология. Радиация в высоких дозах нарушает, в том числе, работу пищеварительной системы. Как оказалось, существует группа клеток, благодаря которым пищеварительный тракт может регенерировать после облучения. Эти клетки отличались от остальных присутствием шаперона URI, причем от количества шаперона зависела их способность к делению. Если шаперона URI в них было слишком мало, клетки часто делились, и это делало их более чувствительными к облучению. Как следствие, потом им становилось сложнее восстановить функции пищеварительного тракта. — URI is required to maintain intestinal architecture during ionizing radiation.
• Физиология растений, эволюция. Чтобы у растений произошло оплодотворение, пыльца должна прорасти пыльцевой трубкой до яйцеклетки. При этом желательнее, чтобы яйцеклетку оплодотворили спермии того же вида, что и она сама. Как оказалось, дать преимущество спермиям своего вида помогают специальные сигнальные пептиды, богатые цистеином. Интересно, что нашлись и родственники этих пептидов, более древние и помогающие расти всем пыльцевым трубкам, независимо от видовой принадлежности. Таким образом, если более новая система поддержки своего вида сломается, растение может выручить старая, не такая придирчивая система. — Cysteine-rich peptides promote interspecific genetic isolation in Arabidopsis.
• Эволюция. У голого землекопа существует по меньшей мере 8 родственников, тоже подземных грызунов, тоже отличающихся замечательной нечувствительностью к боли. Общим у этих животных были многочисленные модификации ионных каналов, помогающие разными способами обойти нормальный процесс формирования болевого ощущения. Например, гиперэкспрессия натриевого канала NALCN обеспечивает утечку натрия и не позволяет болевым рецепторам запустить нормальный процесс реакции на аллилизоцианат. Благодаря подобным модификациям ионных каналов африканские подземные грызуны могут проводить много времени рядом с муравьями и не страдать от их укусов. — Rapid molecular evolution of pain insensitivity in multiple African rodents.
• Генетика. Как оказалось, у человека болезни сердца могут развиваться из-за комбинации унаследованных генетических вариантов, по отдельности безвредных. Так, в новой работе приводится пример семьи, в которой родители были здоровы, а у троих детей уже в раннем возрасте проявилась кардиомиопатия. Полноэкзомное секвенирование позволило ученым найти три генетических варианта, потенциально ответственных за развитие болезни — два в генах транскрипционных факторов, связанных с развитием сердца, и один — в гене структурного белка мышц. Когда такие модификации внесли в геномы мышей, у них развились похожие болезни сердца на те, что наблюдали у детей. — Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier.
• Биоинженерия. Чтобы контролировать численность комаров, переносящих малярию, полезно разрабатывать новые инсектициды. Вариант такого инсектицида описан в новой работе — это грибок Metarhizium pingshaense, нарабатывающий специфичный по отношению к насекомым токсин. Грибки, синтезирующие токсин, убивают комаров при меньшей дозе спор, и помогают быстрее сокращать популяцию. — Transgenic Metarhizium rapidly kills mosquitoes in a malaria-endemic region of Burkina Faso.