Генетика

Генетические данные помогли лингвистам

Генетические, лингвистические и археологические данные позволяют предположить, что общий предок алтайских языков (японский, корейский, турецкий) возник в популяции древних китайских фермеров около 9000 лет назад. — Tracking the origin of Transeurasian languages.

Масштабная генетическая карта вариаций у нута

Учёные проанализировали целых 3336 геномов, чтобы изучить генетическое разнообразие нута (Cicer arietinum). Результаты получились интересные: в генетических данных удалось обнаружить следы доместикации и искусственного отбора по определенным признакам, найти наборы аллелей, которые можно внедрить в разводимые сорта нута, и, наоборот, «вредные» аллели, от которых можно избавиться. Основываясь на полученных данных, биологи предложили стратегии селекции нута, которые должны значительно увеличить урожайность. — A chickpea genetic variation map based on the sequencing of 3,366 genomes.

Физиология

Злопамятные стволовые клетки

Когда в коже происходит какое-то повреждение, вызванное ультрафиолетом, инфекциями или ранениями, на помощь приходят стволовые клетки. Они выползают из волосяного фолликула, и не только распознают тип повреждения, но и запоминают его! Это работает за счёт эпигенетических механизмов: стволовые клетки меняют структуру хроматина. Кроме информации о повреждении, стволовые клетки «помнят», из какого они волосяного фолликула, и после устранения повреждения возвращаются в свой родной фолликул. В случае повторного повреждения бороться с ним выползут уже специализированные стволовые клетки, которые помнят такие же повреждения с прошлых разов. При этом эффективность «залечивания» повреждений повышается. Такая система чем-то напоминает адаптивный иммунитет, но происходит это локально, а не по всему организму. — Stem cells remember insults.

Общение мозга с кишечником

Уже довольно давно известно, что мозг и кишечник тесно взаимосвязаны и постоянно обмениваются сигналами. В недавнем исследовании показывают, что от этого взаимодействия зависят воспалительные процессы в организме. — Signaling inflammation across the gut-brain axis.

Генетика человека помогает в борьбе с вирусами

Задумывались ли вы о том, что, по сути, при вирусных инфекциях проблема состоит не в самом вирусе, но в реакции организма на него? Одна из этих проблем — воспалительные реакции. В этой статье предлагают выявлять генетические особенности пациентов, у которых развивается воспаление в ответ на вирус. Такие исследования позволят разработать новые подходы для лечения вирусных инфекций. — Mechanisms of viral inflammation and disease in humans.

Иммунология

Умирающие клетки вызывают перевоспаление

Воспаление — это нормальная реакция организма, однако в некоторых случаях она чрезмерна: например, симптомы коронавирусной инфекции на поздних стадиях связаны именно с «неправильной» реакцией иммунной системы на вирус, организм воспаляется слишком сильно. Похожая ситуация при атеросклерозе, артрите и многих других заболеваниях.

Один из факторов, влияющих на развитие воспаления, — умирающие в организме клетки. Дело в том, что в ходе клеточной смерти они выделяют различные вещества, которые запускают воспалительные реакции. В этой статье исследователи предложили ингибировать гибель клеток, чтобы лечить различные заболевания. Авторы уделили внимание нескольким рецепторам, вовлеченным в запуск воспаления, — RIPK1, NLRP3 и NLRP3. — Dying cells fan the flames of inflammation.

Структурка

3D-структура хроматина в разных нейронах

Хроматин очень важен для регуляции генов, поэтому в нейронах, выполняющих разные функции, его структура различается. Однако чтобы изучить организацию хроматина, биологам обычно приходится разрушить ткань, заморозить её, сделать ультратонкие срезы. Только после этого из образца с помощью лазера можно выделить клетки определенного типа — для этого часто используют метод под названием LCM (Laser capture microdissection), его суть такова: сначала нужные нам клетки из среза визуализируют одним из способов, затем автоматически освещают лазерным лучом нужные нам клетки. Срез накрыт специальной пленкой, которая подплавляется при освещении лазерным лучом, и нужные нам клетки прилипают к пленке (так как они находятся как раз под теми участками, которые подплавлены).

Таких срезов делают много, выделенные из каждого среза клетки амплифицируют, и проводят секвенирование нового поколения (обязательно прочтите статью на «Биомолекуле», посвященную этому и другим методам). Полученные данные анализируют, и в итоге выясняют, каким образом различные фрагменты ДНК располагаются в пространстве. Такой подход называется GAM (Genome architecture mapping), и при его использовании возникает проблема: при заморозке и нарезке ткани часть информации теряется.

Учёные разработали модификацию GAM — immunoGAM, с помощью которого можно установить 3D-структуру хроматина, не разрушая ткань. Как же им это удалось?

Биологи пометили исследуемые типы клеток с помощью специфичных антител, и им удалось провести GAM с небольшим числом клеток (около 1000), не нарушая структуру ткани.

Оказалось, что 3D-структура хроматина высокоспецифична для исследованных типов клеток, это особенно справедливо для генов, связанных с синаптической пластичностью. — Cell-type specialization is encoded by specific chromatin topologies. «Биомолекула»: «Ядерная ламина и пространственная организация хроматина у дрозофилы», «12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот».

Новые подробности о важном сигнальном белке

Киназа анапластической лимфомы (ALK) — фермент, участвующий во многих сигнальных каскадах. Этот белок важен для эмбрионального развития нервной системы, обучения, а нарушения в работе ALK могут приводить к онкологическим заболеваниям.

Учёные изучили структуру одного из доменов этой киназы, который отвечает за регуляцию активности фермента — GRD (glycine-rich domain). Он связывается с другими регуляторными белками. Киназа анапластической лимфомы становится активной в форме димера, то есть когда две молекулы белка объединяются в один комплекс. Биологам удалось выяснить даже подробности того, как это достигается!

В GRD есть спираль из большого количества глицинов, которая отделяет лиганд-связывающий участок от петли PXL, которая также состоит из большого количества глицинов — отсюда и название всего домена (богатый глицином). Когда лиганд связывается с доменом GRD одной киназы, происходит изменение конформации этой молекулы. Затем петля PXL другой молекулы ALK взаимодействует с первой молекулой в новой конформации. В итоге петля PXL второй киназы, после взаимодействия со связанной с лигандом первой киназой, опосредует димеризацию двух молекул ALK. Чтобы всё стало немного понятнее, приведём такую аналогию: одна молекула ALK, по сути, является «ключом», а вторая — замком, однако пока первая молекула не связана с лигандом-регулятором, «ключ» не подходит, но лиганд как бы «подтачивает» ключ-киназу, после чего «ключ» становится подходящим к «замку», происходит димеризация.

Такие подробные данные о регуляции ALK могут помочь в разработке новых противоопухолевых и других препаратов. — Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase, Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor.

Молекулярка

Эндогенный альдегид: мы воевали сами с собой

Синдром Кокейна — это генетическое заболевание, при котором нарушается система репарации ДНК, что приводит к нейродегенерации и другим неприятным последствиям. Однако непосредственные причины болезненного состояния до сих пор не были известны. Биологи обнаружили, что эндогенный альдегид вызывает повреждение ДНК, а также запускает синтез пептида GDF15, что приводит к слабости и анорексии.

Это подтверждается опытами на мышах: у особей с повышенным уровнем альдегида развивается слабость и нейродегенерация. При этом если заблокировать пептид GDF15 с помощью антител, состояние облегчается.

Но зачем существует этот сигнальный путь, зачем организм ухудшает ситуацию, вырабатывая GDF15? Предположительно, это механизм защиты от токсинов, которые могут вызвать повреждение ДНК — GDF15 вызывает болезненное состояние у животного, и оно больше не ест опасную еду. — Aldehyde-driven transcriptional stress triggers an anorexic DNA damage response.

Карта клетки

Клетка представляет собой очень сложную структуру, и для её картирования есть два главных подхода — иммунофлуоресцентный анализ и аффинная хроматография. В этом исследовании авторы совместили эти две методики, используя машинное обучение. — A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions. «Биомолекула»: «Флуоресцентные репортеры и их молекулярные репортажи».

Интерлейкины напрямую запускают термогенез

Термогенез — это процесс «сжигания» калорий в буром жире «вхолостую», высвобождающаяся при этом энергия переходит в тепло. В этом исследовании показано, что интерлейкин-27 напрямую активирует клетки бурого жира, активируя MAP-киназный каскад. Если ввести интерлейкин мышам с ожирением, их состояние улучшается! — IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure.

Молекулярные механизмы в сплайсосоме человека

Сплайсинг — это важный процесс у эукариот, в ходе которого из РНК вырезаются интроны. Распознавание интронов происходит за счет связывания с BS-сайтом (branch site), однако у человека этот сайт слабо консервативен — это значит, что у разных особей он может довольно сильно различаться. Ранее не были известны механизмы распознавания таких отличающихся друг от друга сайтов. В этом исследовании выяснили, что комплекс сплайсосомы с BS-сайтом стабилизируется фактором сплайсинга SF3B6. Для этого процесса важен АТФ. — Structural basis of branch site recognition by the human spliceosome.

Нейробиология

Иглоукалывание нейронов

Дендритные шипики — это выросты на мембране дендритов нейрона. Интересно, что они увеличиваются при обучении. Поскольку шипики и синаптическая щель часто располагаются рядом и тесно взаимодействуют, авторы исследования предположили, что дендритные шипики механически воздействуют на пресинаптическую терминаль (расширение аксона нейрона, из которого выделяется нейромедиатор).

Чтобы проверить эту гипотезу, биологи воздействовали на пресинапс стеклянной пипеткой — и действительно: оказалось, что выделение нейромедиатора глутамата в синаптическую щель увеличивалось. При этом этот эффект зависел от белков SNARE, а Ca (важный регуляторный ион) не влиял на этот процесс. — Mechanical actions of dendritic-spine enlargement on presynaptic exocytosis. «Биомолекула»: «Как происходит выделение нейромедиатора».

Чтобы изучать мозг, нужны суперкомпьютеры

Авторы обзора отмечают, что при повышении «разрешения» методов изучения мозга понадобятся огромные вычислительные мощности, и в этом биологам могут помочь суперкомпьютеры. Более того, начиная с некоторого уровня детализации, требуемые для этого мощности на данный момент нам не доступны.

Также в обзоре отмечается проблема соединения данных на микроуровне и на макроуровне — подходы, объединяющие данные разных уровней детализации, помогают проверять результаты, и в целом являются довольно перспективными. — Brain research challenges supercomputing.

Всё-таки они делятся!

В общественном сознании существует миф, что нервные клетки не восстанавливаются, однако это не так: нейрогенез происходит даже у взрослых людей. Нарушения нейрогенеза происходят при болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, лобновисочной деменции, болезни Паркинсона или даже при боковом амиотрофическом склерозе. — Adult neurogenesis in neurological diseases.

Рак

Открыт новый фактор мутагенеза

Вы можете думать, что мутации — это всегда плохо, но на самом деле это не так. В человеческом организме даже существуют ферменты, которые специально вносят дополнительные мутации! Такой, казалось бы, странный механизм нужен для образования разнообразных антител: за счет соматической гипермутации появляется дополнительная изменчивость в вариабельных участках иммуноглобулинов (то есть антител).

Биологи провели CRISPR-скрининг множества генов, которые потенциально могут участвовать в регуляции этой «вредной» неэффективной репарации и обнаружили фактор FAM72A. Этот белок снижает уровень другого фактора — UNG2, в итоге увеличивая вероятность мутации. Механизм, за счет которого это обеспечивается — увеличение количества урацила в ДНК (в норме это азотистое основание встречается только в РНК), за счет чего появляются мутации.

Результаты подтверждаются тем, что уровень FAM72A в некоторых опухолях повышается. Полученные данные в будущем помогут лучше разобраться в механизмах онкологических заболеваний. — Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification.

Лечение рака легких

Биологи провели секвенирование клеток опухоли и обнаружили, что белок слияния CLIP1–LTK приводит к развитию рака легких. Белки слияния — это белки, получающиеся в результате слияниях разных генов; такую ситуацию можно наблюдать при хромосомных мутациях, когда участок ДНК «переезжает» из одного места в другое. Этот белок CLIP1–LT является киназой, то есть может фосфорилировать другие белки, и именно за счет этого CLIP1–LT в итоге приводит к бесконтрольному делению клеток.

Кроме того, учёные обнаружили лекарство, которое ингибирует киназную активность CLIP1–LT — это лорлатиниб. Изначально это лекарство было разработано как ингибитор другой киназы, однако теперь стало понятно, что оно также ингибирует CLIP1–LT. Этот препарат можно использовать для лечения немелкоклеточного рака легких. — The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer. «Биомолекула»: «Онкологические заболевания».

ДНК, сбежавшая из хромосомы

Вы не поверите, но ДНК у эукариот может быть не только в виде хромосом в ядре или в митохондриях. Иногда кусочки ДНК обнаруживаются вне хромосом, просто плавающие в ядре или в цитоплазме, эту ДНК так и назвали — «внехромосомная». Проблема в том, что в такой ДНК нарушена регуляция генов, нет нормального хроматина, поэтому эти элементы часто вызывают рак.

Так вот, в новом исследовании обнаружили, что эти элементы внехромосомной ДНК концентрируются в кластеры, с этими кластерами связывается белок BRD4. Этот белок взаимодействует с промотором PVT, и в итоге сложный комплекс белков запускает сильную экспрессию генов во внехромосомной ДНК.

Кроме уточнения структуры кластеров внехромосомной ДНК, учёным удалось блокировать эту систему с помощью CRISPR-интерференции — это значит, что потенциальные препараты против онкологических заболеваний могут быть направлены на эти кластеры. — ecDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression.

Микробиология

Бактерии человеческого микробиома и лекарство от диабета

Сделав метагеномное исследование, учёные обнаружили, что бактерии кишечника и полости рта устойчивы к лекарственному веществу акарбозе. Акарбоза ингибирует альфа-глюкозидазу, тормозя переваривание и всасывание углеводов у человека, — поэтому её используют для лечения диабета. Однако акарбоза действует и на бактерий, а бактерии сопротивляются: у них есть особые киназы, которые фосфорилируют это вещество и инактивируют его. Предполагают, что такая устойчивость изначально выработалась к какой-то другой похожей на акарбозу молекуле, а это — просто случайное совпадение. — The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».

Коронавирус

Мутация, делающая британский штамм заразнее

Спайковый белок помогает коронавирусу проникать в клетку, поэтому бóльшая часть мутаций, влияющих на вирулентность и заразность, происходит именно в этом белке. У британского Альфа-штамма (B.1.1.7) было подсчитано 19 несинонимичных мутаций в геноме, по сравнению с изначальным штаммом, из которых 8 — однонуклеотидные замены или делеции, расположенные в спайковом белке. Учёные проанализировали все 8 замен и показали, что только одна из них — N501Y увеличивает сродство вируса к клеточным рецепторам, поэтому легкость заражения повышается. — The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 infection and transmission.

Еще более опасный вариант дельты

Выяснено, что высокая патогенность B.1.617.2/Delta-штамма вызвана мутацией P681R в спайковом белке. Из-за этой мутации вирус лучше сливается с мембранами клеток, патогенность увеличивается. — Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation.

Клинические испытания пептидной вакцины

Исходя из первой фазы испытаний пептидной вакцины CoVac-1, в ответ на вакцинацию развивается мощный T-клеточный ответ — вакцина работает! Более того, вакцина оказалась эффективна против новых, вызывающих беспокойство, штаммов. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, что не может не радовать. Однако нужно понимать, что это — только первая фаза клинических испытаний, так что испытания пока что не завершены. — A COVID-19 peptide vaccine for the induction of SARS-CoV-2 T cell immunity.

Клинические испытания мРНК-вакцины

В ходе III фазы клинических испытаний вакцины COVE выявлено, что вакцина действительно повышает уровень антител. — Immune correlates analysis of the mRNA-1273 COVID-19 vaccine efficacy clinical trial.

Экология

Новые прогнозы в связи с изменением климата

Экологи предполагают, что из-за изменения климата нарушения в сообществах будут происходить резко и внезапно. В случае высокого уровня выбросов в атмосферу, эти нарушения произойдут в тропической зоне в океанах до 2030 года, а до 2050-го распространятся на сушу и более умеренные регионы. — Spatial scale and the synchrony of ecological disruption.

Этология

Теория, обобщающая моторное обучение

Учёные разработали теорию, описывающую то, каким образом организм запоминает движения. Ключевой принцип, на котором она основывается — обучение за счет контекста. Авторы разделяют обучение на proper learning — «правильное обучение» — и apparent learning — «кажущееся обучение». — Contextual inference underlies the learning of sensorimotor repertoires. «Биомолекула»: «Этология».