Молекулярка

Многофункциональная внезародышевая эктодерма

Внезародышевая эктодерма участвует в образовании плаценты, необходимой для эмбрионального развития. Однако на этом ее роль в жизни эмбриона, по-видимому, не заканчивается: на примере мышиного организма исследователи разработали модель гаструляции, позволяющую изучить роль сигналов и от самого эмбриона, и от внезародышевой эктодермы. Как оказалось, внезародышевая эктодерма участвует в раннем пространственном и транскрипционном разделении клеток эктоплацентарного конуса и предшественников хориона. Затем, сигнализация BMP4 от клеток-предшественников хориона необходимы для дифференциации и специализации уже других типов клеток. Более того, ранняя сигнализация BMP4 и самой внезародышевой эктодермы участвует в правильном разделении клеток мезодермы и специализации клеток аллантоиса, а спустя время и вовсе ограничивает пул зародышевых клеток, что способствует дифференциации их предшественников. — Temporal BMP4 effects on mouse embryonic and extraembryonic development, «Биомолекула»: «Многоликая и уникальная: плацента в лабиринте эволюции».

«Репка» на молекулярном: PIWI за SPOCD1, SPOCD1 за SPIN1...

piРНК в организме млекопитающих отвечает за метилирование и сайленсинг транспозонов, что особенно важно в период сперматогенеза и развития зародыша. Помимо белка PIWI и собственно piРНК, для процесса метилирования необходим белок SPOCD1, однако оказалось, что это не единственные участники этого тонкого и очень точного процесса. Существует еще один белок, SPIN1, считывающий и связывающийся с определенными областями хроматина, — и эти события происходят в клетке до метилирования, а уже потом с этим белком связывается SPOCD1. Процесс действительно напоминает двухфакторную аутентификацию: с одной стороны, белкам SPOCD1 и SPIN1 необходимо связывание с определенными областями ДНК, а с другой стороны — PIWI связываются с зарождающимся транскриптом с помощью piРНК. Оба этих независимых друг от друга процесса необходимы для сайленсинга транспозна. — Two-factor authentication underpins the precision of the piRNA pathway, «Биомолекула»: «piРНК — аналог CRISPR у эукариот».

Возвращение блудного белка

Помимо общеизвестных транскриптома, протеома, генома, существует интерактом — полная система взаимодействий между молекулами в клетке, включающая, в том числе, их локализацию. Дело в том, что при некоторых заболеваниях белки оказываются совсем не на «своем» месте в клетке. Например, при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) белок TDP43 «переезжает» из ядра в цитоплазму и накапливается в виде агрегатов. Ученые разработали способ перепрограммировать неправильную локализацию белка с помощью собственных транспортных белков в клетке. Для этого они разработали специальные молекулы, названные TRAM, которые с помощью лигандов «подсоединяются» к клеточным транспортерам и активируют транспорт белков на «правильное» место. — Targeted protein relocalization via protein transport coupling.

Древняя РНК в дозовой компенсации генов у рептилий

Механизм дозовой компенсации генов, помогающий уравнять экспрессию сцепленных с полом генов у самцов и самок, необычайно сложен и малоизучен. Он происходит по одному из двух путей: либо сверхэкспрессия гена у гетерогаметного пола, либо подавление экспрессии у гомогаметного — и в этих процессах участвуют молекулы длинной некодирующей РНК. Ученые изучили этот механизм у рептилий, самцов зеленого анола, и идентифицировали длинную некодирующую РНК, названную MAYEX. Эта РНК может быть общей для нескольких видов ящериц, поскольку является очень древней, но на данный момент первой подобной РНК, обнаруженной у рептилий, отвечающей за дозовую компенсацию. — MAYEX is an old long noncoding RNA recruited for X chromosome dosage compensation in a reptile, «Биомолекула»: «Половая жизнь хроматина».

Искусственные кинетохоры по-настоящему работают

Кинетохоры необходимы для точной сегрегации хромосом во время деления клетки: они выстраиваются на центромерной ДНК и отвечают за полярное присоединение микротрубочек. Можно ли их заменить? Исследователи, опубликовавшие свою работу в Science, смогли это сделать, оставив от кинетохор лишь белок NDC80-NUF2D. Вместо самих кинетохор были сконструированы искусственные кинетохорные бусины. В экспериментах эти бусины выравнивались по экватору веретена так же эффективно, как и хромосомы, причем тем эффективней, чем крупнее сами бусины были, что предполагает зависимость биориентации от размера. — Artificial kinetochore beads establish a biorientation-like state in the spindle.

Нейробиология

Недооцененные нейроны в терапии травмы спинного мозга

Рубцевание после травмы спинного мозга, с одной стороны, помогает ограничить площадь поражения и воспаления, но с другой — эти области перестают быть функционально активными и выполнять свои функции. Главными «виновниками» в прогрессировании рубца считались астроциты, однако недавнее исследование, опубликованное в Nature, демонстрирует роль еще одной разновидности нейроглии в этом процессе. Эпендимоциты после травмы начинают активно делиться и дифференцироваться в сторону астроцитов. В своем исследовании ученые изучили сигнальный путь, отвечающий за пролиферацию эпендимоцитов. Оказывается, в этом процессе задействованы функционально недооцененные нейроны, контактирующие со спинномозговой жидкостью (CSF-cN). Они-то и способны при определенных условиях ингибировать пролиферацию эпендимоцитов, что делает их привлекательными фармацевтическими мишенями. — Endogenous opioid signalling regulates spinal ependymal cell proliferation.

Сквозь внеклеточный матрикс к терапии инсулином

Инсулинорезистентность — огромная проблема для пациентов, страдающих такими метаболическими заболеваниями, как, например, диабет 2 типа или ожирение. Дело в том, что клетки дугообразного ядра гипоталамуса, знаковые участники метаболизма, по каким-то причинам приобретают резистентность к инсулину. О механизмах такого поведения этих важных клеток исследователи рассказали в статье, опубликованной в Nature. Дело в том, что внеклеточный матрикс, окружающий нейроны дугообразного ядра (он называется перинейрональной сетью), меняет свою структуру и увеличивается в размерах. Инсулин не может «проникнуть» к нейронам ядра, что ведет к возникновению инсулинорезистентности. — Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease, «Биомолекула»: «Нейрофармакология».

Иммунология

«Привлекательность» для лимфоцитов: дело в особых хемоаттрактантах

Как кишечник создает локальную иммунную среду, чтобы реагировать на патогены, но не запускать иммунную реакцию в ответ на пищу или собственные микроорганизмы? Все дело в хемоаттрактантах, «направляющих» лимфоциты на определенные участки эпителиальных поверхностей. Такие хемоаттрактанты для дыхательных путей и верхних отделов ЖКТ, например, не были известны до сих пор. Однако исследователям удалось обнаружить рецептор лимфоцитов, специфичный к хемиаттрактанту CXCL17, вырабатываемому клетками верхних отделов ЖКТ и слизистой оболочки дыхательных путей. Кроме того, и обнаруженный рецептор GPR25, и специфичный хемиаттрактант были найдены и в органах ЦНС. Можно предположить, что эта ось хемоаффинности также участвует в иммунной регуляции нервной системы. — A lymphocyte chemoaffinity axis for lung, non-intestinal mucosae and CNS.

Две стороны одной мутантной субъединицы G-белка

Мутации зародышевой линии человека могут помочь найти ответы в исследовании многих физиологических процессов и нарушений в них. Так, исследовав мутации в гене GNAI2, который кодирует ключевой белок в сигнальном пути продукции цАМФ, группа ученых обнаружила противоречивые эффекты на здоровье пациентов. С одной стороны, наблюдалось нарушение иммунных реакций и восприимчивость к инфекциям, а с другой — признаки аутоиммунитета. Оказалось, что мутантная субъединица G-белка, кодируемая GNAI2, регулирует не один, а многие сигнальные пути. Нарушение сигнализации этой субъединицы снижает миграцию Т-клеток; но взаимодействие этого же белка по другому сигнальному пути усиливают сигналинг рецепторов Т-клеток. — Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells.

Что происходит с иммунными клетками при высокой температуре

Повышение температуры является ярким признаком происходящего в организме воспаления. Оказывает ли высокая температура эффект на иммунные клетки? На этот вопрос отвечает исследование, опубликованное недавно в Science Immunology. 39-градусная температура увеличивает пролиферацию и воспалительную активность CD4 T-клеток, одновременно снижая подавляющую способность регуляторных T-клеток. Не менее интересна реакция Т-хелперов 1 типа: при высокой температуре повреждается цепь переноса электронов, что запускает апоптоз значительного количества Т-хелперов. Однако те, что при этом могут адаптироваться, развивают усиленные эффекторные функции. — Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation.

Микробиология

«Клин клином», или как обойтись без антибиотиков

В новом выпуске Nature была предложена перспективная альтернатива антибиотикам в лечении кишечных патобионтов. К тому же некоторые из них, например, грамотрицательные Enterobacteriacea, часто с трудом «поддаются» антибиотикам. Комменсальная микробиота показала себя более эффективной в качестве терапевтической стратегии, что и было доказано исследователями на примере использования консорциума из 18-ти штаммов комменсалов здорового пациента на примере кишечного воспаления на мышиных моделях. — Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control, «Биомолекула»: «Антибиотики и ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность».

Терапия

Одно оружие против 13 мутаций

Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен, или KRAS, — часто мутирующий онкоген при раке человека. Были разработаны и одобрены два препарата, нацеленных на KRAS, но только на ингибирование одного конкретного мутанта по 12-й позиции. На самом деле, мутации в KRAS встречаются в гораздо больших количествах. Новая разработка, о которой рассказано в статье в Science, нацелена на другие онкогенные мутации KRAS. Исследователи разработали химерную малую молекулу, которая не просто ингибирует, а разрушает 13 из 17 наиболее распространенных онкогенных KRAS. Препарат продемонстрировал обнадеживающий результат, вызвав регрессию опухоли в экспериментальных моделях. — Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders.

Гормоны — отдельно, кальций — отдельно

Рецепторы, контролирующие секрецию гормона ПТГ, также отвечают и за поступление в клетку кальция. И препарат, нацеленный на лечение гиперпаратиреоза, имеет и обратную сторону медали в виде гипокальцемии и аритмии. В поисках потенциально лучшего модулятора исследователи проанализировали огромные библиотеки данных, ориентируясь на структуру и взаимодействие с рецептором CaSR. Один из таких позитивных аллостерических модуляторов в анализах ex vivo показал большую эффективность, чем существующий стандарт лечения, обойдясь при этом без гипокальцемии. — Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor.

Лучевая терапия одна, а дозы — разные

При лечении онкологии лучевая терапия обычно применяется в виде одной дозы, одинаковой для любой точки опухоли. Однако при таком подходе не учитывается дозозависимость ответа на лучевую терапию. Так, высокие дозы облучения способствуют гибели клеток, средние — реакциям интерферона 1 типа, низкие — выработке воспалительных цитокинов. В исследовании, результаты которого опубликованы в Science Translational Medicine, ученые попробовали воспользоваться преимуществами всех трех видов доз. Для этого они обработали различные области опухоли разными дозами — и такая гетерогенная лучевая терапия показала значительную эффективность. — Intratumoral radiation dose heterogeneity augments antitumor immunity in mice and primes responses to checkpoint blockade.