Сырное настроение

Ранее я уже писал о том, чем занимается дофамин в нашем мозге [1]. Сейчас речь пойдет о другом нейромедиаторе — серотонине. Как и в случае с дофамином, предшественником серотонина является аминокислота — триптофан. В состав триптофана входит ароматическое ядро индола, а само соединение синтезируется довольно сложным путем. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) получается из триптофана всего за две реакции: сначала к индоловой части присоединяется гидроксильный радикал, а затем от получившейся молекулы отщепляется карбоксильная группа (рис. 1).

Схема распространения отростков серотониновых нейронов напоминает дофаминовую систему. Из глубоких отделов мозга — из комплекса скоплений нейронов, называемых ядра шва — сигналы разбегаются почти по всему органу (рис. 2). Уже на месте серотонин взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, осуществляя свои психофизиологические эффекты. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов и множество их подтипов [2], но подробное описание их роли займет слишком много места.

Лучше обратить внимание на то, как содержание триптофана, предшественника серотонина, может повлиять на наше поведение. Логично предположить, что повышение количества триптофана в пище приведет к тому, что увеличится и уровень серотонина. При депрессии содержание серотонина в центральной нервной системе снижается. Можно представить такой эксперимент: из рациона человека исключается триптофан. Вследствие этого страдает синтез серотонина, и мы наблюдаем снижение настроения — типичный симптом депрессии. На практике это работает немного по-другому. При уменьшении поступления триптофана с пищей снижение настроения отмечается только у тех людей, которые раньше болели депрессией [3]. Отказ от триптофана не оказывал значимого влияния на испытуемых без депрессивных эпизодов в прошлом. По всей видимости, это связано с изменёнными путями метаболизма серотонина у пациентов с депрессивными расстройствами, которых нет у здоровых людей.

Интересно, что если уровень триптофана в пище будет высоким, это может привести к щедрости. В исследовании голландских психологов [4] была выявлена именно такая связь. Испытуемые, принявшие большую дозу триптофана, жертвовали больше денег, чем те участники эксперимента, которые ее не получили. Сами исследователи объясняют повышенную щедрость связью между серотониновой и окситоциновой системами в головном мозге. Неспецифическое повышение интенсивности сигнала в серотониновой системе приводит к увеличению активности всех связанных с ней структур. Окситоциновые нейроны не становятся исключением, и в мозге появляется больше окситоцина. Такое повышение приводит к тому, что мозг человека становится более предрасположенным к выбору в пользу других людей. Кстати, лидером по содержанию триптофана среди пищевых продуктов является сыр, и было бы интересно проследить взаимосвязь между потреблением сыра и щедростью у разных народов.

Нейромедиатор контроля

Как уже говорилось, серотонин распространяется из продолговатого мозга, из ядер шва. Существенная разница с дофаминовой системой заключается в более широком охвате структур головного мозга серотониновыми волокнами. Такой охват позволяет серотонину влиять на процессы памяти и когнитивные способности: темп и качество мышления. При депрессии снижение интенсивности серотониновой передачи приводит к ухудшению сообразительности и замедлению мышления.

Кроме влияния на интеллект серотонин оказывает серьезное воздействие на агрессивное поведение. Например, у крыс сравнивалось содержание дофамина и серотонина в подкорковых структурах и лобной доле при драках [5]. Ученые выяснили, что агрессивное поведение животных связано со снижением уровня серотонина в лобных отделах коры, отвечающих за планирование и контроль поведения (рис. 3). У людей также показана связь между пониженным уровнем серотонина в лобных отделах коры и агрессивным поведением, но только импульсивным, возникающим внезапно [6].

Серотонин снижает активность нейронов префронтальной коры не прямым воздействием на них, а через тормозные нейроны, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Нейромедиатор попадает на рецепторы, расположенные на теле и отростках ГАМК-ергических нейронов, блокируя или запуская передачу сигнала [7]. Примечательно, что при уменьшении активности отдельных нейронов под воздействием серотонина увеличивается упорядоченная активность нейронных систем, то есть серотонин упорядочивает совместную работу нейронов, не давая им перебивать друг друга в многоголосой беседе.

В вопросах влияния серотонина на личность стоит обратить внимание на один из генов серотониновой системы — ген белка-транспортёра серотонина (5-HTT, SERT). Существуют два варианта промоторной последовательности этого гена (serotonin transporter linked polymorphic region, 5-HTTLPR), различающиеся длиной, причем короткий вариант выполняет свою работу хуже, чем длинный. При исследовании влияния полиморфизма 5-HTTLPR на особенности социальной жизни оказалось, что обладатели короткого аллеля более склонны к тревожным реакциям при социальном взаимодействии [8]. Носители короткого варианта в гомозиготном и гетерозиготном состоянии проявляли повышенную чувствительность к эмоциональным стимулам и хуже контролировали своё поведение. В исследовании, опубликованном в 2013-м году в The Journal of Neuroscience [9], было показано, что у обладателей короткого аллеля 5-HTTLPR префронтальная кора хуже контролирует работу миндалины — центра эмоционального реагирования (рис. 4), который чувствителен и к другим «эмоциональным» аллелям, например, к полиморфизму гена моноаминоксидазы-А [10]. Выяснилось, что в течение жизни на активность 5-HTT может оказывать влияние опыт негативного взаимодействия с окружающими, например, жестокое обращение в детстве. Такие события ухудшают и без того слабую работу белка-транспортёра, приводя к нарушениям в работе головного мозга, вроде описанных выше.

Рискованные лекарства

Учитывая вовлеченность серотонина в психические процессы, ряд лекарств, которыми пользуются психиатры и психотерапевты, прицельно воздействует на серотониновые системы. Самым известным классом подобных препаратов являются антидепрессанты [11]. Среди антидепрессантов стоит отметить селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Принцип работы этих лекарств довольно прост. Под воздействием электрического сигнала из одного нейрона в синаптическую щель начинает выделяться серотонин. Связавшись с рецептором на поверхности другого нейрона, он удаляется из синапса при помощи специального фермента. При применении СИОЗС нарушение деятельности фермента, осуществляющего обратный захват серотонина, приводит к увеличению силы сигнала в серотониновой системе мозга. К классу СИОЗС относится всем известный прозак (флуоксетин). Другая группа препаратов — СИОЗСН — подавляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина; среди них широко применяются венлафаксин и дулоксетин. На похожем принципе — подавлении обратного захвата нейромедиаторов — основана работа классического антидепрессанта амитриптилина, который «берёт еще шире»: не только тормозит захват серотонина и норадреналина, но и меняет активность транспортёров этих нейромедиаторов.

Однако с СИОЗС возник ряд проблем. В британском исследовании, которое объединило данные по нежелательным эффектам лекарств за 13 лет, эта группа антидепрессантов проявила себя не с самой лучшей стороны [12]. Среди всех препаратов, которые вызывали при приеме депрессию, пароксетин занял третье место. В случае суицидальных попыток, не приведших к смерти, чаще всего фигурировали СИОЗС пароксетин (1-е место), циталопрам (3-е место) и флуоксетин (4-е место). Если же смотреть по завершенным самоубийствам, то 2-е, 3-е и 4-е места заняли циталопрам, флуоксетин и пароксетин соответственно. Чаще всего именно антидепрессанты были связаны со всеми перечисленными нежелательными эффектами (рис. 5).

С одной стороны, эта информация выглядит пугающе и непонятно: как могут антидепрессанты провоцировать самоубийства? С другой стороны, у этого феномена могут быть два объяснения. Антидепрессанты назначаются в случае депрессии, а при депрессии часто бывают суицидальные мысли и намерения, поэтому нет ничего удивительного, что у человека с депрессией, даже принимающего препараты, может случиться суицидальный эпизод. Другое объяснение лежит в принципе действия группы СИОЗС: они напрямую вмешиваются в нейрометаболизм. Мы до сих пор не очень хорошо разбираемся в работе головного мозга и не можем выделить точные критерии для применения того или иного препарата. По этим причинам назначение СИОЗС может привести к нарушению работы головного мозга, усугублению проблем с нейромедиаторами. Но даже несмотря на это, в подавляющем большинстве случаев антидепрессанты работают должным образом, а описанные побочные эффекты остаются весьма редкими.

Другим серьезным побочным эффектом, возникающим при применении серотонинергических препаратов, является серотониновый синдром. Серотониновый синдром — это состояние организма, при котором отмечается усиленное воздействие этого нейромедиатора на организм, чрезмерная активация серотонинергических структур головного мозга. Такое происходит, например, при одновременном назначении двух типов антидепрессантов — СИОЗС и ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО). Если СИОЗС препятствуют удалению серотонина из синаптической щели, то ИМАО подавляют разрушение серотонина в пресинаптическом окончании. Последствием этих процессов будет повышенное содержание серотонина в синапсе и увеличение интенсивности сигналов в серотонинергической системе (рис. 6).

Кроме лекарственных средств серотониновый синдром может вызываться приемом экстази. Клинически это состояние проявляется следующим набором симптомов: у пациента повышается температура, он беспокоен или находится без сознания, у него могут участиться сердцебиение и дыхание, появиться одышка. Довершают картину болезни колебания артериального давления, диарея и беспорядочные мышечные сокращения. В случае диагностированного серотонинового синдрома отменяются все серотонинергические препараты; пациенту проводится дезинтоксикация [13]. Как и в случае с суицидальным поведением, серотониновый синдром встречается крайне редко, поэтому не стоит бояться их при лечении антидепрессантами группы СИОЗС.

Исследование серотониновой системы человеческого мозга еще раз возвращает нас к тому, насколько мы зависим от биологических, а не только социальных, факторов. Количество съедаемого сыра, гены, переданные нам от родителей, назначенные лекарства — всё это меняет метаболизм в мозге, а значит, меняет и нас. Конечно, можно сказать, что есть общение с другими людьми, различия в индивидуальном опыте, то есть чисто социальные моменты, но не надо забывать, что социальная составляющая нашей личности реализуется всё теми же биологическими — и доступными для исследования — механизмами нашей психики.

Литература

1. Дофаминовые болезни;
2. Рецептор медиатора настроения;
3. Fusar-Poli P., Allen P., McGuire Ph., Placentino A., Cortesi M., Perez J. (2006). Neuroimaging and electrophysiological studies of the effects of acute tryptophan depletion: a systematic review of the literature. Psychopharmacology. 188, 131–143;
4. Steenbergen L., Sellaro R., Colzato L.S. (2014). Tryptophan promotes charitable donating. Front. Psychol. doi: 10.3389/fpsyg.2014.01451;
5. Van Erp A.M.M. and Miczek K.A. (2000). Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased cortical serotonin in rats. J. Neurosci. 20, 9320–9325;
6. Vicario C.M. (2014). Aggression traits in youth psychopathy: the key role of serotonin. Front. Psychiatry. 5, 25;
7. Puig M.V. and Gulledge A.T. (2011). Serotonin and prefrontal cortex function: neurons, networks, and circuits. Mol. Neurobiol. 44, 449–464;
8. Caspi A., Hariri A.R., Holmes A., Uher R., Moffitt T.E. (2010). Genetic sensitivity to the environment: The case of the serotonin transporter gene and its implications for studying complex diseases and traits. Am. J. Psychiatry. 167, 509–527;
9. Volman I., Verhagen L., den Ouden H.E.M., Fernández G., Rijpkema M., Franke B. et al. (2013). Reduced serotonin transporter availability decreases prefrontal control of the amygdala. J. Neurosci. 33 (21), 8974–8979;
10. Слово о генетике поведения;
11. Краткая история антидепрессантов;
12. Thomas K.H., Martin R.M., Potokar J., Pirmohamed M., Gunnel D. (2014). Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. BMC Pharmacol. Toxicol. 15, 54;
13. Bijl D. (2004). The serotonin syndrome. Neth. J. Med. 62 (9), 309–313..