http://phct-biotechnology.ru

Рецептор медиатора настроения

  • 2522
  • 6,7
  • 1
  • 1
Добавить в избранное
Психонейрофармакологическая важность серотонина столь высока, что его химическая формула даже является узнаваемым образом во многих субкультурах, — в частности, её часто татуируют или исполняют в виде ювелирных украшений. Картинка: eraphernalia_vintage @ Flickr.
Серотонин — нейромедиатор, участвующий во множестве нейрофизиологических и психических процессов в центральной нервной системе. Одним из хорошо известных «аналогов» серотонина является галлюциногенный наркотик ЛСД, а серотониновая система в целом — мишень действия лекарств от мигрени, нейролептиков, антидепрессантов и малых транквилизаторов. Американские и китайские исследователи определили пространственную структуру двух рецепторов серотонина в комплексе с эрготамином — алкалоидом спорыньи, применяемым при мигрени. Выявленные тонкие структурные отличия помогут создать новое поколение лекарств, лишённых побочных эффектов.

В 1948 году, когда был открыт серотонин (5-гидрокситриптамин), никто и не думал, что он настолько важен для физиологии человека [1]. Серотониновая система является молекулярной мишенью при лечении мигреней, депрессии, тревожных расстройств, тошноты, слизистого колита и других заболеваний, своим разнообразием подчёркивающих многогранность роли серотонина в работе всего организма [2]. В некотором смысле серотонин можно считать нейрофармакологической основой духовной сферы человека, — в частности, религиозного и мистического чувств [3].

По химической структуре серотонин является моноамином, и действует он на семейство из 15 рецепторов, один из которых (5-HT3) является лиганд-управляемым ионным каналом, а остальные (5-HT1,2,4–7) — G-белоксопряженными рецепторами (см. врезку), известными широкой публике по Нобелевской премии 2012 года [4]. В майском номере журнала Science за 2013 год вышло сразу две статьи, описывающие пространственное строение двух рецепторов серотонина — 5-HT1B и 5-HT2B — в комплексе с алкалоидом спорыньи эрготамином, применяемым при лечении мигреней [5, 6]. Также были проведены биохимические исследования и компьютерное моделирование, которые объясняют различные механизмы передачи сигнала, вызываемого эрготамином, серотонином и наркотиком ЛСД, действующими на одни и те же рецепторы.

Рецепторы серотонина являются интегральными белками мембран нейронов, и экспериментальное их изучение затруднено необходимостью использовать мембраномоделирующие среды, позволяющие сохранить природное строение этих белков. Дополнительной хитростью является генно-инженерное встраивание вместо одной из цитоплазматических петель рецептора термостабильного бактериального белка апоцитохрома b562RIL (BRIL), стабилизирующего пространственную структуру и позволяющего формироваться кристаллам дифракционного качества, но не меняющего активность рецепторов. Структуру β2-адренорецептора получили в 2007 году тем же способом, только там вставляли не апоцитохром, а лизоцим, что произвело революцию в структурной биологии GPCR-рецепторов [7].

Структурная информация и компьютерный докинг показали, что и серотонин, и эрготамин, и ЛСД схожим образом связываются с консервативным «карманом» в рецепторе, объясняя широкий спектр действия самого серотонина. Однако детальное сравнение выявило и различия в связывании с двумя рецепторами (см. рисунок): в подтипе рецептора 5-HT1B 5-я трансмембранная α-спираль на 3 Å сдвинута по сравнению с ее положением в 5-HB2B, что образует более «вместительный» сайт связывания и объясняет селективность лигандов к одному из подтипов рецептора.

Молекулярные основы передачи сигнала серотониновыми рецепторами. А. Природный (серотонин) и синтетические (эрготамин, ЛСД) лиганды с общим индоламинным ядром. Б. Кристаллографические структуры рецепторов 5-HT1B (слева) и 5-HT2B (справа) в комплексе с эрготамином. В. Эрготамин стабилизирует различные конформации у двух серотониновых рецепторов, объясняя биохимически установленный феномен «смещенной» рецепторной передачи.

Как уже было сказано, все серотониновые рецепторы, кроме 5-HT3, относятся к GPCR-рецепторам и передают сигнал в клетку либо через активацию G-белка, либо связываясь с альтернативным белком-эффектором — β-аррестином [8]. Близкое химическое строение серотонина и других биологически активных аминов — дофамина и адреналина, — а также высокое сходство рецепторов этих молекул объясняют, почему вещества, действующие на серотониновые рецепторы, могут действовать также на рецепторы других моноаминов, приводя к побочным эффектам. В частности, высокие дозы эрготамина и родственных ему алкалоидов, действующих, предположительно, через 5-HT1B и 5-HT1D рецепторы, могут запустить также α-адренорецепторы, что вызовет нежелательное сосудосуживающее действие [9]. Ещё один довольно скандальный пример связан с фенфлурамином — регулятором аппетита амфетаминовой природы, действующим через рецептор 5-HT2B и приводящим к появлению пороков сердца. Изъятие этого препарата с рынка в 1997 году было крупнейшим в истории фармакологии.

Уже известны примеры рационального дизайна лекарств [10], специфическим образом нацеленных на 5-HT1 рецепторы и используемых для избавления от мигреней [11], однако определение пространственной структуры серотониновых рецепторов обещает сделать процесс этого дизайна более прямолинейным. Детальное сравнение строения двух рецепторов позволит создать вещества, селективно действующие на рецептор 5-HT1B и лишённые кардиотоксического побочного действия, оказываемого через рецепторы 5-HT2B.

На первый взгляд, строение обоих серотониновых рецепторов такое же, как и у наиболее известного представителя семейства А рецепторов GPCR — родопсина [12]. Среднеквадратичное отклонение, используемое в качестве меры схожести двух пространственных структур, здесь составляет всего лишь 2.3–2.7 Å для 80% Cα-атомов любого из серотониновых рецепторов и родопсина, подчеркивая высочайшую похожесть пространственной организации этих рецепторов при совершенно различных функциях и аминокислотных последовательностях. Однако наличие структур двух рецепторов, определенных в комплексе с одним и тем же лигандом, открывает замечательную возможность для тонкого сравнения рецепторных сайтов распознавания и областей, в которых рецептор взаимодействует с цитоплазматическими белками-эффекторами. В частности, удалось объяснить, почему в случае 5-HT2B рецептора эрготамин активирует β-аррестин, в то время как для 5-HT1B это G-белок. Выявление таких тонких молекулярных нюансов — пока редкость для молекулярной биологии, но именно они позволяют предсказывать сигнальный ответ, вызываемый тем или иным соединением, а значит, и прогнозировать и создавать требуемое лекарственное воздействие.

Семейство рецепторов серотонина иногда сравнивают с двуликим Янусом, поскольку одни из них могут быть опасны (5-HT2B называют рецептором смерти из-за его кардиотоксического действия), а другие доставляют нам удовольствие. Например, при поедании шоколада в наш организм поступают предшественник серотонина аминокислота триптофан и некоторые другие серотониноподобные моноамины, и серотониновые рецепторы позволяют нам почувствовать это удовольствие.

Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в дизайне некардиотоксичных аналогов серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях — как шоколад.

По материалам рубрики Perspectives журнала Science [14].

Литература

  1. Rapport M.M., Green A.A., Page I.H. (1948). Crystalline Serotonin. Science 108, 329;
  2. Berger M., Gray J.A., Roth B.L. (2009). The expanded biology of serotonin. Annu. Rev. Med. 60, 355;
  3. Д. Абсентис. Христианство и спорынья. Глава 3. «Шариков, эпифиз и серотонин»;
  4. Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств;
  5. Wacker D., Wang C., Katritch V., Han G.W., Huang X.P., Vardy E., McCorvy J.D., Jiang Y., Chu M., Siu F.Y., Liu W., Xu H.E., Cherezov V., Roth B.L., Stevens R.C. (2013). Structural features for functional selectivity at serotonin receptors. Science 340, 615–619;;
  6. Wang C., Jiang Y., Ma J., Wu H., Wacker D., Katritch V., Han G.W., Liu W., Huang X.P., Vardy E., McCorvy J.D., Gao X., Zhou X.E., Melcher K., Zhang C., Bai F., Yang H., Yang L., Jiang H., Roth B.L., Cherezov V., Stevens R.C., Xu H.E. (2013). Structural basis for molecular recognition at serotonin receptors. Science 340, 610–614;;
  7. Новый рубеж: получена пространственная структура β2-адренорецептора;
  8. Roth B.L. (2011). Irving Page Lecture: 5-HT2A serotonin receptor biology: interacting proteins, kinases and paradoxical regulation. Neuropharmacology 61, 348–354;;
  9. Meyler M.J. (1996). Side effects of ergotamine. Cephalalgia 16, 5–10;;
  10. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
  11. Humphrey P.P. (2007). The discovery of a new drug class for the acute treatment of migraine. Headache 47 (suppl. 1), S10—S19;
  12. Зрительный родопсин — рецептор, реагирующий на свет;
  13. Bruinsma K., Taren D.L. (1999). Chocolate: food or drug? J. Am. Diet. Assoc. 99, 1249–1256;;
  14. Palczewski K., Kiser P.D. (2013). As good as chocolate. Science 340, 562–563..

Комментарии

Вас также может заинтересовать

  • Вакцины в вопросах и ответах
    Биотехнологии Вакцины Здравоохранение Иммунология Медицина Мнения Фармакология
    Вакцины в вопросах и ответах
    37783 100,0
    С каменного века и до XIX столетия численность человечества оставалась приблизительно одинаковой, — ситуация, когда у двоих родителей доживало до репродуктивного возраста два ребенка. Именно доживало — рождалось обычно с десяток, но большинство погибало, не оставив потомства — классика теории естественного отбора. При этом люди редко погибали от клыков волков или тигров — большую часть смертей вызывали болезни, перед лицом которых мы были так же беззащитны, как и «братья наши меньшие». До тех пор, пока не появились вакцины. В этой статье мы не будем углубляться в теорию иммунизации, а вместо этого попробуем ответить человеческим языком на волнующие людей вопросы относительно прививок.
    50 Петр Старокадомский 25 мая 2011
  • Формирование мембранного потенциала покоя
    Биология Ионные каналы Нейробиология
    Формирование мембранного потенциала покоя
    23235 60,8
    Статья на конкурс «био/мол/текст»: Потенциал покоя — это важное явление в жизни всех клеток организма, и важно знать, как он формируется. Однако это сложный динамический процесс, трудный для восприятия целиком, особенно для студентов младших курсов (биологических, медицинских и психологических специальностей) и неподготовленных читателей. Впрочем, при рассмотрении по пунктам, вполне возможно понять его основные детали и этапы. В работе вводится понятие потенциала покоя и выделяются основные этапы его формирования с использованием образных метафор, помогающих понять и запомнить молекулярные механизмы формирования потенциала покоя.
    20 Вячеслав Фёдорович Сазонов 01 ноября 2011
  • Важнейшие методы молекулярной биологии и генной инженерии
    Биология Биомолекулы Биотехнологии Генная инженерия ДНК ДНК-микрочипы РНК РНК-интерференция Секвенирование ДНК
    Важнейшие методы молекулярной биологии и генной инженерии
    21184 56,1
    Статья на конкурс «био/мол/текст»: Биология — самая быстро развивающаяся наука во второй половине ХХ и ХХI веке. Связано это, в первую очередь, с появлением нового ее раздела — молекулярной биологии, подоплекой возникновения которой, в свою очередь, стало стремительное развитие физики, химии и физико-химических методов. Я расскажу о важнейших (на мой взгляд) методах молекулярной биологии, с помощью которых были сделаны многие открытия, известные не только в узких научных кругах, но и среди широкой публики. Они принесли множество Нобелевских премий как тем, кто их открыл, так и тем, кто их использовал. Многие из них применяются не только в биологии, но и в других областях: медицине, криминалистике, археологии.
    8 Илья Флямер 27 октября 2011
  • Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!
    Вопросы пола Медицина
    Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!
    20487 54,2
    Статья на конкурс «био/мол/текст»: О такой чудо-таблетке и мужское, и женское население планеты мечтает уже много лет. Однако успехи в этой области начали появляться совсем недавно. В этой статье описан нелегкий путь, приведший в итоге к открытию негормонального препарата, обратимо блокирующего сперматогенез на генном уровне без каких-либо серьезных побочных эффектов.
    9 Ольга Посух 27 октября 2012
  • Старение
    Сон и старение II: Чем отличается сон пожилых и больных от сна молодых и здоровых?
    Медицина Сон
    Сон и старение II: Чем отличается сон пожилых и больных от сна молодых и здоровых?
    19711 52,1
    В прошлой части мы говорили о том, что такое циркадные ритмы, какими генами они обеспечиваются и как мутации этих циркадных генов могут повлиять на здоровье. Ну а нарушения сна не могут не повлиять на ход циркадных ритмов. Конечно, нарушения сна не возникают сами по себе. Это почти всегда проявления каких-то других болезненных процессов в организме. В число таких процессов могут входить и неполадки работы внутренних органов, и когнитивные нарушения. При этом ряд заболеваний, часто наблюдаемых при проблемах со сном, выявляют и у пожилых людей. Совпадение? Совсем не обязательно.
    6 Светлана Ястребова 26 февраля 2016
  • Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства
    Биология Биотехнологии Биофизика Драг-дизайн Рецепторы Структурная биология «Сухая» биология Фармакология
    Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства
    17155 45,8
    Статья дает базовое представление о том, как в современном мире создаются лекарства. Рассмотрены история драг-дизайна, основные понятия, термины и технологии, применяющиеся в этой сфере. Особое внимание уделено роли вычислительной техники в этом наукоемком процессе. Описаны методы поиска и валидации биологических мишеней для лекарственных препаратов, высокопроизводительный скрининг, процессы клинических и доклинических испытаний лекарств а также применение компьютерных алгоритмов.
    15 Антон Чугунов 07 июня 2004
  • Моноклональные антитела
    Биотехнологии Иммунология Медицина
    Моноклональные антитела
    17038 45,1
    Эта статья посвящена замечательному достижению современной иммунологии — методу гибридóм. Соматический гибрид нормальной антителообразующей и опухолевой клеток (гибридóма) дает потомство, обладающее бессмертием опухолевой клетки и способностью к синтезу антител, унаследованному от клетки нормальной. Гибридомы продуцируют огромное количество моноклональных антител, обладающих уникальной специфичностью.
    3 Гарри Абелев 09 июля 2012