Мы сидели с моим другом и пили вино,
И занимались этим делом мы уже давно.
По комнате клубами плавал никотин,
И к концу подходил запас сухих вин.

Мой друг сказал мне: «Мы с тобою Боддисатвы».
Я ответил: «Да! Но нам пора в магазин».
Вперед! Вперед, Боддисатва!
Вперед! Вперед, Боддисатва!
Вперед, Боддисатва, — нам с тобой пора в магазин.
М. Науменко

Недавно «биомолекула» уже писала о генетических основах личности и поведения людей, — в частности, о непреодолимой потребности новых ощущений, связанной с дефицитом дофамина в мозгу, и часто приводящей к формированию пристрастия к алкоголю, табаку, наркотикам и азартным играм (см. «Слово о генетике поведения» [1]). Конечно, область молекулярной психиатрии и генетики поведения ещё очень молода, а изучаемые эффекты — чрезвычайно тонкие и зависят от слишком многого числа факторов, чтобы полностью объясняться наследственностью, но определённые успехи в этой области уже достигнуты.

Алкогольные напитки и табак — спутники человечества уже на протяжении многих сотен лет (перебродившие фрукты поедали ещё, видимо, дикари на заре цивилизации, а табакокурение, согласно общеизвестной истории, привезёно в Европу Колумбом в конце XV века). Долгие традиции употребления, мощные культурные корни и не менее мощные интересы производителей алкогольных напитков и табачных изделий обуславливают отсутствие законодательных запретов и лояльность общества к этанолу и никотину, de facto являющихся наркотиками (по признакам формирования сильного привыкания и наносимого здоровью вреда). Впрочем, во многих странах активно пропагандируется отказ от курения, а сами эффекты влияния алкоголя и никотина на здоровье и поведение людей активно исследуются в научных лабораториях.

В исследовательском центре имени Эрнеста Галло (Ernest Gallo — американский магнат, основатель одной из крупнейших винных империй) в Университете Калифорнии (Сан-Франциско) провели исследование, позволившее связать генотип человека с его восприимчивостью к определённой дозе алкоголя и вероятностью возникновения алкогольной зависимости [2]. Оказалось, что эффект от дозы выпитого связан с маркерами однонуклеотидного полиморфизма (SNP) RS1051730 и RS8034191 (особенно с первым), уже «замеченными» в связи с зависимостью от никотина и риском появления рака лёгких. Эти маркеры относятся к кластеру генов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов CHRNA5–CHRNA3–CHRNB4, расположенных в 15-й хромосоме (более точно локализацию установить пока не удалось). Кстати, об общности механизмов возникновения зависимости от алкоголя и никотина было известно и раньше: в частности, в опыте на мышах, которым давали варениклин — частичный агонист никотиновых рецепторов и лекарство против табакокурения, — показано, что одновременно снижается и зависимость от алкоголя, и эффект его действия.

«Известно, что физиологическая реакция на определённую дозу алкоголя отличается у разных людей, и эта черта, по меньшей мере, на 40–60% определяется наследственностью. Однако до настоящего времени мы ничего не знали о хромосомном расположении этих факторов, — говорит Рэймонд Вайт (Raymond White), руководитель исследования и директор центра Галло. — Понимание того, как генетические особенности могут влиять на реакцию на алкоголь, может стать отправной точкой в новых видах лечения алкогольной зависимости и других расстройств, связанных с употреблением спиртных напитков» [3].

В исследовании участвовало в сумме 367 человек, которых выбрали среди студентов Университета Калифорнии сначала с помощью опросника, высылаемого по почте, а затем — с помощью интервью по телефону. (Задачей было выявить людей, употребляющих спиртные напитки, но не имеющих зависимости от алкоголя.) На основной стадии участникам предлагалось пить стандартизованные из расчета на массу тела дозы этанола (20%-раствор), после чего определяли эффект снижения координации движений и просили заполнить специальные анкеты, описывающие ощущение опьянения в зависимости от количества выпитого.

Результаты генотипирования участников исследования показали статистически значимую связь маркера RS1051730 с уровнем реакции на алкоголь: люди с генотипом aa по всем признакам показали более низкий уровень восприимчивости к алкоголю (в частности, отклонение оси тела от вертикали в состоянии опьянения у них оказалось на ≈8 см меньше).

Исследователи утверждают, что изученный ими феномен реакции на алкоголь является эндофенотипом, то есть «элементарной составляющей» сложных медицинских и психиатрических симптомов (таких как злоупотребление алкоголем и наркотиками), имеющей доказанную генетическую связь с заболеванием.

Из-за неравновесного сцепления точно не удалось определить, к какому гену относится маркер RS1051730, но, вероятнее всего, это ген никотинового ацетилхолинового рецептора (nAchR) CHRNA5. Однако даже если это удастся установить с точностью, механизм, «регулирующий» силу опьянения с участием этого рецептора, ещё придётся поискать.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются мишенью действия никотина, который в низких концентрациях вызывает их активацию и выброс ацетилхолина и адреналина (что частично и объясняет эффект от курения), а в высоких — убивает лошадь является ядом. Однако табакокурение — симптом более сложный, чем просто зависимость от никотина: известно, что среди заядлых курильщиков значительно большее число людей с аллельной формой val фермента катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ; речь идёт о полиморфизме val¹⁵⁸met), обладающей повышенной активностью и определяющей хронически пониженный уровень дофамина в мозгу этих людей, что, видимо, является альтернативным механизмом, заставляющим людей курить (см. «Слово о генетике поведения» [1]). (КОМТ играет важную роль в распаде катехоламинов — дофамина, адреналина и норадреналина.)

На более подробное изучение ноотропных эффектов никотина и его лишения у курильщиков с val-аллелью КОМТ направлено другое исследование, проведенное в Раковом центре Абрамсона и на кафедре психиатрии Университета Пенсильвании (Филадельфия, США) [4]. В результате тестов, оценивающих когнитивные способности (в частности, кратковременную память) курильщиков с этим генотипом, выяснилось, что при отказе от курения возможность сконцентрироваться падает и «объём» кратковременной памяти снижается, что обуславливает очень высокую вероятность того, что человек, бросивший курить, вскоре вернётся к своей вредной привычке, чтобы избавиться от этих неприятных симптомов.

В исследовании приняли участие 33 здоровых курильщика европейской расы, «завербованных» через объявления в газетах и на радио, которых генотипировали на предмет полиморфизма гена КОМТ (SNP-маркер rs4680). (Всего это дало три примерно равные группы «подопытных» с генотипами metmet, valmet и valval.) Активность мозга исследуемых при выполнении определённых задач регистрировали с помощью разновидности функциональной магнитно-резонансной томографии, называемой BOLD-сканированием (Blood Oxygen Level-Dependent functional magnetic resonance imaging), которая позволяет регистрировать интенсивность потребления кислорода тканями мозга по изменению соотношения между гемоглобином и оксигемоглобином.

Когнитивные способности и «объём» кратковременной памяти оценивали с помощью методики «N-назад» (N-back), заключавшейся в том, чтобы при предъявлении испытуемому серии сложных изображений (использовали картинки с фракталами, хотя можно показывать и просто буквы) он идентифицировал образ, демонстрировавшийся ровно N «кадров» назад (и нажимал на кнопку). (Если N «кадров» назад показывали другой образ, то реакция не требуется.) По правильности ответов и времени реакции учёные могут судить о способности исследуемого сконцентрироваться и удерживать в памяти несколько образов. (С увеличением N сложность задания возрастает.)

Тестирование проводилось для каждого «подопытного» в двух условиях — после 14-часового воздержания от курения (утром) или когда он курил как обычно (в среднем ≈18 сигарет в течение дня с равными интервалами). Результаты однозначно показали, что только группа с генотипом КОМТ valval в условиях отказа от курения «соображала» хуже (увеличивалось время реакции, снижалась доля правильных ответов и уменьшался BOLD-сигнал) — особенно на тесте «3-назад» (рис. 1).

У обладателей valval генотипа КОМТ уровень дофамина в префронтальной коре мозга в норме или в условиях отказа от курения оказывается достаточно низким, и выкуривание сигареты существенно повышает этот уровень, повышая также и когнитивные способности. Это объясняет одновременно и почему среди курильщиков весьма велика доля людей именно с этим генотипом, и почему таким людям существенно сложнее бросить курить — как без медикаментозной помощи, так и с применением «традиционных» средств против табакокурения. Альтернативой «традиционным» средствам (таким как никотиновые пластыри) в этом случае могут стать ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы: так, толкапон (tolcapone) — один из КОМТ-ингибиторов — оказывает ноотропное действие и улучшает кратковременную память у людей с valval генотипом.

Конечно, КОМТ-ингибиторы не станут панацеей для заядлых курильщиков и рок-звёзд: на уровень дофамина своё влияние оказывают и другие белки, такие как дофаминовый транспортёр и дофаминовые рецепторы [1]. Однако «учитывая долю курящих в человеческой популяции, новые способы терапии, основанные на этих открытиях, способны оказать глобальное влияния на здоровье людей», — считает Кэрин Лерман (Caryn Lerman), руководитель исследования [5].

Частоту же возникновения рака лёгких при курении тоже связывают с определёнными аллельными формами белков, но уже не никотиновых рецепторов или КОМТ, а так называемых ABC-транспортёров — белков-«помп», «выкачивающих» ксенобиотики (в том числе канцерогенные нитрозамины, содержащиеся в табачном дыме) из клетки. Учёные из Шанхая в исследовании на 500 больных раком лёгких открыли, что полиморфизм генов ABCB1 и ABCC1 связан с частотой возникновения рака у курильщиков [6].

Литература

1. Слово о генетике поведения;
2. G. Joslyn, G. Brush, M. Robertson, T. L. Smith, J. Kalmijn, et. al.. (2008). Chromosome 15q25.1 genetic markers associated with level of response to alcohol in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105, 20368-20373;
3. Genetics: why some drinkers feel effects of alcohol strongly, and why some are prone to alcohol abuse. (2008). ScienceDaily;
4. J Loughead, E P Wileyto, J N Valdez, P Sanborn, K Tang, et. al.. (2009). Effect of abstinence challenge on brain function and cognition in smokers differs by COMT genotype. Mol Psychiatry. 14, 820-826;
5. Probing genetic underpinnings of nicotine addiction. (2008). ScienceDaily;
6. SNPs of ABC transporter genes linked to lung cancer risk. (2008). ScienceDaily.