Нейромедиатор покоя

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).

ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя [1]. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70...−90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).

Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.

Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.

Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке. Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.

Припадки и тревога

ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.

Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [2]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного (гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.

Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [3]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая «разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Таблетка от нервов

Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.

Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не «выключает» человека полностью, слишком мал.

Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал» (рис. 7). В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.

Еще одной группой лекарств, усиливающих действие ГАМК на клетки, являются бензодиазепины . Как и предыдущие вещества, бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК типа А (рис. 8). На одной из субъединиц ионного канала есть специальное место, куда присоединяется бензодиазепин. Все препараты этого класса обладают седативным (успокоительным), противотревожным и противосудорожным действием. Сейчас психиатры и неврологи считают плохим тоном лечить тревогу и бессонницу у пациентов длительными курсами бензодиазепинов, а уж тем более назначать их постоянный прием. К этим препаратам довольно быстро вырабатывается зависимость, и отмена приводит к стойким нарушениям сна и возобновлению тревоги. По этим причинам рекомендуется назначать бензодиазепины короткими курсами — на несколько дней. Для лечения тревоги врачи в настоящее время используют антидепрессанты и другие препараты, например, этифоксин [4].

Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии рассказано в «сочном» обзоре «Краткая история антидепрессантов»: со всей подноготной этого состояния, с теориями / гипотезами и сомнениями на их счет [5]. — Ред.

Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [6]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.

ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».

Литература

1. Формирование мембранного потенциала покоя;
2. Y. Ben-Ari, J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov. (2007). GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations. Physiological Reviews. 87, 1215-1284;
3. Bozzi Y., Casarosa S., Caleo M. (2012). Epilepsy as a neurodevelopmental disorder. Front. Psychiatry. 3, 19;
4. Nuss Ph. (2015). Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11, 165–175;
5. Краткая история антидепрессантов;
6. Lader M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction. 106, 2086–2109;
7. Молекула здравого ума.