Конкурс «Био/Мол/Текст»-2021/2022

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2021/2022.

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

Генеральный партнер конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Как появился парацетамол и какую роль сыграли в этом гельминты

Иногда случайность порождает удивительную волну событий, сплетая историю. Нечаянные открытия становятся легендами, а их результат — настоящей панацеей для человечества. Согласитесь, «запланировать» революцию в медицине довольно сложно. Так, известно, что Александр Флеминг, благодаря некоему беспорядку в своей лаборатории, открыл антибиотики. Джозеф Пристли точно не специально разбил градусник, но данная оплошность привела к обнаружению кислорода. Осторожно: когда обыкновенные свидетели повседневных мелочей и неурядиц обладают фундаментальными научными знаниями, может случиться всякое.

Да-да, все именно так. Однажды, в конце 19 века, два молодых врача обратились за помощью к своему руководителю Адольфу Куссмаулю. Некий пациент страдал от глистной инвазии и лихорадки. Профессор Куссмауль предложил использовать нафталин, который применяли как кишечный антисептик. Благодарные ученики направились помогать больному. И именно тогда «роковая» случайность стала началом длинного пути известного жаропонижающего [1].

В аптеке совершили ошибку и врачи: вместо нафталина дали пациенту ацетанилид. Это вещество понизило температуру у жертвы нечаянного эксперимента двух юных лекарей. Предприимчивые молодые эскулапы ввели новое средство для борьбы с болью и температурой в дело, при этом несколько легкомысленно восприняв побочные действия. Оказалось, что употребление ацетанилида становится причиной развития метгемоглобинемии. Данное явление привлекло к себе внимание, и тогда начались поиски похожего, но более безопасного жаропонижающего средства. Так, после примерно десяти лет изысканий, был синтезирован парацетамол [2], а потом изучены его свойства.

С точки зрения химии молекула парацетамола (C₈H₉NO₂) представляет собой довольно простую структуру с относительно небольшой молекулярной массой. В центре находится фенольное кольцо, к которому с одной стороны крепится гидроксильная группа, классическая для подобных циклических соединений. С другой же стороны атом углерода несет за собой куда более значительный «хвост» (рис. 1) [3].

Парацетамол и ацетанилид, а также фенацетин (еще один анальгетик) являются производными одного и того же вещества — анилина [4]. Однако именно парацетамолу удалось захватить лидерство на рынке анальгетиков, так как из перечисленных «детей» анилина именно он является наиболее безопасным. На сегодня парацетамол входит в состав более 600 рецептурных и безрецептурных лекарственных средств, используемых в качестве жаропонижающих и обезболивающих [5].

Существует несколько способов получения парацетамола, например, путем ацетилирования n-аминофенола (рис. 2) [6]. Конечно, его потом нужно очистить, кристаллизовать и выполнить еще ряд манипуляций, чтобы взять в руки белую таблеточку, но суть в том, что цепочка изначальных действий не так сложна. И об этом можно догадаться уже тогда, когда вы стоите у аптечной кассы и берете в руки картонную коробочку стоимостью менее 100 рублей.

Так в чем же сила парацетамола?

За возникновение боли отвечает нервная система [7], значит, и с ее ликвидацией помогают средства, способные вмешаться в цепочку сигналов и предотвратить развитие болевого синдрома. Давайте попробуем разобраться в паутине, из которой соткана суперсила парацетамола [8].

Основными нейромедиаторами боли являются простагландины, а за их синтез отвечают ферменты под названием циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3). Биосинтез простагландина начинается с окисления арахидоновой кислоты, схема которого представлена на рисунке 3. В результате ряда превращений возникают следующие ее метаболиты: простагландины, простациклин и тромбоксаны. Все перечисленные производные арахидоновой кислоты обладают обширным функционалом. Парацетамол ингибирует биосинтез ЦОГ, благодаря чему и считается столь эффективным в качестве обезболивающего.

Любопытен тот факт, что помимо синтеза простагландинов, парацетамол будет ингибировать и синтез простациклинов и тромбоксана. Функция простациклина заключается в снижении агрегации тромбоцитов, а тромбоксан являются его антагонистом. Выходит, что так или иначе, но парацетамол будет оказывать воздействие на свертывающую систему крови.

Предполагается, что ЦОГ-3 связана с жаропонижающими свойствами парацетамола [9]. Обнаружено, что ЦОГ-3 преимущественно экспрессируется в гипофизе и гипоталамусе, а парацетамол, как известно, способен проникать через гематоэнцефалический барьер и достигать тканей мозга. Данное открытие и послужило поводом для выдвижения гипотезы, что именно ингибирование ЦОГ-3 позволяет парацетамолу воздействовать на температуру. Изучение механизмов подавления лихорадки у больных все еще продолжается.

Изучается и другой механизм воздействия парацетамола — через TRP каналы. Они представляют собой семейство из 28 белков, которые образуют полипептидные субъединицы, регулирующие транспорт ионов кальция. Таким образом, TRP каналы играют важную роль в поддержании многих показателей внутри- и внеклеточной среды (pH, температура, осмотический баланс и др.). Известно, что они могут воздействовать на периферическую нервную систему. Оказывается, некоторые метаболиты парацетамола способны воздействовать на некоторые TRP каналы, блокируя таким образом болевой синдром. Подробная схема такого процесса представлена на рисунке 4.

Для того, чтобы выяснить все варианты воздействия парацетамола на организм, необходимо пристально изучить, как ведут себя и все его метаболиты. Обнаружение всех мишеней потребует многих лет и огромных ресурсов, но переоценить важность подобной работы трудно, ведь речь идет об одном из самых распространенных лекарственных средств в мире.

Скрытая угроза

Изучение свойств парацетамола и его воздействия на человека насчитывает уже более 140 лет. Сколь велика значимость препарата, столь и огромен список исследований/экспериментов, где он выступал в главной роли. Однако почему его можно назвать еще и одним из самых опасных соединений, по вине которого регулярно умирают люди по всему миру [10]?

Парацетамол произвел фурор на фармацевтическом рынке. Он оказался безопаснее более ранних аналогов, например, дипирона [11], который теперь используют преимущественно в ветеринарии, и явно захватил пальму первенства в рекомендациях педиатров, вытеснив аспирин, способный привести к синдрому Рея [12]. До сих пор парацетамол становится спасительным средством при жаре у особой и очень «придирчивой» ниши пациентов — у детей и беременных, так как явных побочных эффектов не было найдено. Однако есть подтверждения того, что его активное использование стало одним из факторов роста аутоиммунных заболеваний, в частности астмы, психических отклонений, таких как СДВГ, и, возможно, задержек в развитии (рис. 5) [5].

Есть исследования, подтверждающие, что если при подъеме температуры при вакцинации использовать парацетамол, то количество антител будет ниже, чем если дать температуре отработать свое. Но в этом случае речь идет не о токсичности препарата, а о целесообразности его использования [13].

Согласно инструкции по применению, максимальная суточная доза парацетамола для подростка или взрослого с массой тела более 60 кг равна 4 г. Способы обойти стороной наиболее частый побочный эффект — гепатотоксичность — пока что не дают явного положительного результата. Снижение дозировки уменьшает эффективность, особенно при борьбе с болью, а комбинация с другими препаратами зачастую приводит к смещению фокуса негативных последствий на другие органы [14].

Сказка со счастливым концом?

Парацетамол в качестве лекарственного средства активно используется на протяжении нескольких десятилетий. Несмотря на это, опрометчиво считать, что нам известны все подводные камни его применения. К сожалению, известны примеры того, как всеобщая длительная вера в непогрешимость и спасительную силу препарата оказывалась серьезной ошибкой с долгоиграющими последствиями. Только длительные исследования и «работа над ошибками» могут привести к созданию действительно безопасного спасительного средства.

Так, c 17 по 19 век зубную боль и боль при родах могли обезболивать при помощи синих пилюль, или Blue mass, в состав которых входила ртуть. Сейчас ни для кого не секрет, что подобный препарат высокотоксичен.

На протяжении всей истории человечества люди искали, находили и отправлялись на новые поиски средства от боли. Сперва это были травы, потом забродившие напитки. Мед, опиум, кора ивы, конопля, аспирин... Так, на протяжении нескольких веков пальму первенства среди анальгетиков занимал опий [15]. Его широко применяли в медицинской практике, начиная с Античности, что нашло отражение в массовой культуре (рис. 6). К сожалению, некоторые лекарства способны вызывать зависимость [16].

Парацетамол относится к ненаркотическим анальгетикам. Но в связи с широкой доступностью и явными болеутоляющими свойствами люди стали злоупотреблять приемом парацетамола. То и дело в больницы поступают пациенты, общая клиническая картина которых включает печеночную недостаточность, вплоть до некроза. Однако речь идет не о «молекулярной» зависимости, когда ваш организм требует еще больше волшебного средства, которое пришлось по душе группе клеток. Нет, природа зависимости от парацетамола другая. Речь идет о психологии. Согласитесь, все мы знаем, что парацетамол не является наркотиком и относительно безопасен. Так что же нам мешает принять его раз (заболел зуб), два (что-то суставы ноют), три (голова побаливает), а там уже недалеко и со счета сбиться. На сегодня парацетамол является одним из лидеров среди лекарств, с помощью которых люди сознательно вредят себе.

До сих пор точно не известен механизм действия парацетамола, а точнее его мишени [17]. Исследователи по всему миру продолжают изучать свойства и побочные эффекты лекарственного средства. Появляются публикации, подтверждающие негативное воздействие парацетамола на определенные группы людей (возрастные или подверженные каким-либо заболеваниям). Возникают сомнения, что можно со 100%-ной уверенностью считать данный препарат безопасным для беременных и детей младшего возраста; скорее всего, эти категории пациентов вскоре перекочуют в раздел «противопоказания» или «применение с осторожностью». Помимо этого, парацетамол, вероятно, не стоит применять регулярно — в связи с его негативным воздействием на печень и желудочно-кишечный тракт.

Есть надежда, что вскоре исследователям удастся установить точный механизм действия парацетамола, после чего будет возможно сопоставить все риски и применять данное лекарство наиболее безопасно и рационально. Дорогу осилит идущий — в перспективе, возросшее внимание к препарату, проложит путь для других анальгетиков и жаропонижающих средств.

Литература

1. K. Brune, B. Renner, G. Tiegs. (2015). Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. EJP. 19, 953-965;
2. H. N. Morse. (1878). Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole. Ber. Dtsch. Chem. Ges.. 11, 232-233;
3. Omer L. A., Rebaz O. (2020). Computational Study on Paracetamol Drug. Journal of Physical Chemistry and Functional Materials. 3, 9–13;
4. Claas Wegner, Sabrina Pulka, Björn Risch. (2016). Synthese und Analyse des Arzneistoffs Paracetamol im Schülerlabor. CHEMKON. 23, 131-140;
5. Ann Z. Bauer, Shanna H. Swan, David Kriebel, Zeyan Liew, Hugh S. Taylor, et. al.. (2021). Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nat Rev Endocrinol. 17, 757-766;
6. Самаренко В.Я. Ненаркотические анальгетики, антипиретики и нестероидные противовоспалительные средства. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций», СПХФА. С. 129–164;
7. Молекулярная биология боли;
8. Grzegorz W. Przybyła, Konrad A. Szychowski, Jan Gmiński. (2021). Paracetamol – An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 48, 3-19;
9. Iswar H., Selvam P. (2015). Cyclooxygenase 3 inhibition: a probable mechanism of acetaminophen in human: a review. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 6, 23–29;
10. W.S. Waring, O.D.G. Robinson, A.F.L. Stephen, M.A. Dow, J.M. Pettie. (2008). Does the patient history predict hepatotoxicity after acute paracetamol overdose?. QJM. 101, 121-125;
11. David W. Kaufman, Judith P. Kelly, Surapol Issaragrisil, Joan-Ramon Laporte, Theresa Anderson, et. al.. (2006). Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia. Am. J. Hematol.. 81, 65-67;
12. Waltraud Eder, Markus J. Ege, Erika von Mutius. (2006). The Asthma Epidemic. N Engl J Med. 355, 2226-2235;
13. Roman Prymula, Claire-Anne Siegrist, Roman Chlibek, Helena Zemlickova, Marie Vackova, et. al.. (2009). Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. The Lancet. 374, 1339-1350;
14. Cavanaugh Z., Naut E.R. (2014). Acetaminophen-induced pancreatic pseudocyst: first case report. Conn Med. 78, 37–39;
15. Оффит П. Ящик Пандоры. Семь историй о том, как наука может приносить нам вред. М.: Манн, Иванов и Фербер, 2019. — 272 с.;
16. Juliane Mielau, Marc Vogel, Stefan Gutwinski, Inge Mick. (2021). New Approaches in Drug Dependence: Opioids. Curr Addict Rep. 8, 298-305;
17. Поиск лекарственных мишеней.