Часть первая, в которой мы смотрим изумленными детскими глазами и ничего вообще не понимаем

К антидепрессантам всегда было много вопросов. В отличие от «обычных» лекарств, умом их не понять, тут надо просто верить. Например, все антидепрессанты начинают действовать только ко второй неделе приема. Традиционно руководства объясняют это тем, что «за это время лекарство накапливается». Но что значит «накапливается»? Ведь препарат либо действует сразу, либо не действует вовсе. Все прочие психотропные вещества действуют практически сразу. Снотворные действуют сразу. Транквилизаторы действуют сразу. Нейролептики, нормотимики, противосудорожные, стимуляторы, — все они начинают действовать быстро. А «упрямые» антидепрессанты — только через две недели. Спрашивается, почему?

Расшифровку некоторых терминов из области психофармакологии см. в Словарике в конце статьи. — Ред.

Антидепрессанты улучшают эмоциональный фон больным с депрессией и никак не влияют на настроение здоровых. Это не нормально. Если вещество обладает психоактивным действием, оно оказывает одинаковое влияние и на патологические процессы, и на физиологические. Если человеку, страдающему бессонницей, дать снотворное — он уснет. А если дать снотворное здоровому — он точно так же уснет. Если тревожному и возбужденному пациенту выдать бензодиазепиновый транквилизатор, то человек успокоится и затихнет. А если обычному человеку? То же самое — человек затихнет и успокоится. «Старые злые» классические нейролептики (тот же хлорпромазин — «Аминазин») до сих пор незаменимы при острых психозах: по сути, на взбунтовавшийся мозг они оказывают действие ковровой бомбардировки, останавливая психическую активность через обрыв дофаминовой передачи.

А если здорового человека связать и наколоть нейролептиками, то с его ментальными процессами произойдет то же самое — мозг превратится в выжженную пустыню. Но с антидепрессантами картина совершенно другая. На депрессивный фон настроения они оказывают действие, но на нормальный — нет. Здоровый человек заработает только побочные эффекты, но никакого изменения сознания. Так откуда таблетка узнает, какой человек находится в депрессии, а какой нет?

Ключевой симптом депрессии — снижение настроения. Само по себе это не проблема: есть масса веществ, быстро и гарантированно поднимающих настроение — например, 40-процентный раствор этилового спирта или психостимуляторы, причем подействуют они не через две недели, а с первой же дозы. Почему же тогда медицина их не использует? Дело в том, что они абсолютно не помогают от депрессии: ни алкоголь, ни амфетамины не обладают антидепрессивным действием, что бы там людская молва не говорила. А антидепрессанты — такие как ингибиторы обратного захвата серотонина «Прозак», «Золофт», «Паксил», «Ципрамил» — помогают. Почему?

Часть вторая, в которой мы спрашиваем совета у духов предков, но вместо этого выслушиваем занудные стариковские россказни о делах давно минувших дней

Откуда есть пошла психофармакология? Она берет начало в 1876 г., когда фирма BASF изобретает метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но тогда об этом еще не подозревали. Метиленовый синий — очень популярная молекула. Например пиоктаннин — 1–2% раствор метиленового синего — известен нам как синька медицинская, хотя сейчас она вытеснена бриллиантовым зеленым, желтым йодом и бесцветной перекисью водорода. Еще метиленовым синим когда-то лечили малярию, отравления угарным газом, получали из него инсектициды и применяли для лечения глистов в ветеринарии. В 1883 г. из дифениламина получают собственно фенотиазин. Фенотиазин — это библейский Адам, из которого выросло двунадесять колен разных полезных веществ. С начала XX века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С 30-х годов его стали пробовать как антиаллергическое средство, и в 1947 году изобрели прометазин — одно из первых антигистаминных средств наряду с открытым в 1943 г. «Димедролом». Эти лекарства применяются и по сей день.

У прометазина оказался ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Пытаясь усилить тормозящее действие, в 1950-м году получают хлорпромазин, а в 1951 г. он попадает в руки к психиатрам. Так началась эпоха психофармакологии: хлорпромазин известен нам сейчас под именем аминазина. Это самый первый нейролептик, золотой стандарт антипсихотического эффекта. До сих пор сила действия всех антипсихотиков меряется через «аминазиновый эквивалент», точно так же, как сила действия всех транквилизаторов — через диазепамовый эквивалент.

Параллельно этому, в 1952-м году изобретают ипрониазид — средство для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, перспектива неминуемой гибели вызывала у пациентов некоторую подавленность и печаль. Усугублялось положение тем, что лекарства не очень-то помогали, но тем парадоксальнее было наблюдение фтизиатров, что больные под действием ипрониазида становятся неадекватно счастливыми. Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов моноаминоксидазы; в настоящее время он не используется из-за сложностей с применением в медицинской практике.

Тогда же, в 50-е, стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину. Так, в 1955 г. появился имипрамин — трициклический бензозепиновый аналог аминазина. Антипсихотическим эффектом он не обладал, но зато случайно выяснилось, что имипрамин оказывает антидепрессивное действие. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были безусловно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961 г. зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин — величайший антидепрессант всех времен и народов. В 1955 г. методом случайного перебора нашли первый транквилизатор-безодиазепин — хлордиазепоксид (Элениум), а в 1963 из него получили диазепам (Валиум, Сибазон, Седуксен, Реланиум). Так, достаточно случайно, сложилась «большая троица» психофармакологии — аминазин, амитриптилин и диазепам. Нейролептик, антидепрессант и транквилизатор.

Что касается депрессий, до первой психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50-х, амфетамины — до середины 60-х. Потом в наш мир пришли амитриптилин и компания, и наркотики постепенно отошли в тень из-за их очевидных побочных эффектов. С конца 50-х стало известно про биогенные амины — норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60-х появились сильные подозрения, что серотонин отвечает за развитие депрессивных состояний. В 70-е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977 г. синтезировали флюоксетин, но испытания он прошел только к 1987 году, и поступил в продажу в 1991 г. под именем «Прозак» (14 лет от синтеза до прилавка — сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50–60-е). Так появился первый в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который развязал вторую фармакологическую революцию и озолотил фирму Эли-Лилли. На рисунке 3 приведена краткая история развития антидепрессантов.

Часть третья, в которой мы продолжаем ни черта не понимать, но уже не так, как раньше не понимали, а по другому, но зато в повествовании появляются схема и таблица, что, как известно, успокаивает и повышает рейтинг доверия тексту

Общими усилиями был сформулирован ряд причин, из-за которых развиваются депрессии. Например, моноаминовая гипотеза постулирует, что дефицит определенных нейромедиаторов (в первую очередь серотонина, но также и норадреналина, и дофамина) отвечает за характерные психические нарушения при депрессии.

Но дальнейшие факты не укладывались в теорию. Множество разновидностей серотониновых рецепторов — 7 типов, 13 подтипов — мешало объяснить, почему препараты с одинаковой биохимической активностью оказывают разный эффект на сознание пациента. Блокатор рецепторов 5-НТ_2А миртазапин (римерон) — антидепрессант, а блокатор тех же 5-НТ_2А кветиапин (сероквель) — атипичный антипсихотик. Но если блокаторы серотониновых рецепторов — антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Как бы ни так. Много недобрых слов можно сказать про агонисты серотониновых рецепторов — мескалин, псилоцибин, ЛСД и тому подобное, — но депрессию они не вызывают, это совершенно точно.

На серотониновых рецепторах «висит» огромное количество функций. Через них реализует свой эффект огромное количество лекарств и наркотиков. И все это еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозге человека — это аминокислота глутамат. Основной тормозящий — γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая получается из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие гормоны выполняют вспомогательную модулирующую функцию.

К середине 2000-х годов стали проясняться некоторые механизмы формирования эмоций, и моноаминовая теория начала быстро сдавать свои позиции. В то же время, как видно из таблицы биологических теорий развития депрессий, единого взгляда на проблему до сих пор нет.

С первой половины 2000-х годов стала набирать обороты нейропластическая теория, практически вытеснившая в настоящее время теорию биогенных аминов. Ее основной постулат: формирование эмоционального фона (и, соответственно, всех его патологических отклонений) не определяется уровнем отдельных нейромедиаторов, но формируется в результате совокупной деятельности различных отделов мозга. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов регулируется долговременной потенциацией (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов). Доказано, что при длительных депрессиях истончается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.

Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживается специальными белками-нейротрофинами (факторами роста, обеспечивающими развитие и жизнеспособность клеток мозга). Нейротрофинов много, но в аспекте этой статьи нас интересует, главным образом, нейротрофический фактор роста (он же BDNF), участвующий в образовании новых связей между нейронами; эффективен он и при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях (рис. 4).

Антидепрессанты различными путями повышают выброс серотонина (некоторые — также норадреналина и дофамина) в синаптическую щель, где он действует на серотониновые рецепторы. Последующий каскад сигнальных реакций, многократно усиливаясь, добирается до клеточного ядра, где активирует фактор транскрипции ЦОЭ (цАМФ-ответный элемент или cAMP response element-binding, CREB). ЦОЭ запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез нейротрофического фактора, и клетка начинает производить BDNF, который затем воздействует на собственный рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор типа В), запускающий столь нужные нам процессы синаптической пластичности, дифференциации и устойчивости к повреждающим воздействиям.

Не исключено, что, помимо упомянутого, при депрессии в нервной ткани растет концентрация провоспалительных цитокинов, которые запускают нейротоксические процессы (аналогичные аутоимунным). И их активность также подавляется нейротрофическими факторами.

Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

Часть четвертая, в которой автором предполагался срыв покровов и полное разоблачение черной магии, но получилось как всегда

В 2009 году вышла интересная статья под заглавием «Почему антидепрессанты действуют с такой задержкой? Когнитивная нейропсихологическая модель действия антидепрессантов». Авторы этой статьи высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. (Именно эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс положительного и отрицательного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения / ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов.) Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения наблюдались уже с первых дней первой недели, т.е. гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «предклинической» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты достигали лучших результатов в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения — нейтральное / счастливое / несчастное), и у них снижалась частота и масштаб когнитивных искажений (таких как склонность к негативному мышлению). Усовершенствованное представление о действии антидепрессантов показано на рисунке 5.

Чем хороша когнитивная нейропсихологическая теория, высказанная в статье? Она полностью согласуется с биологическими воззрениями нейропластической модели и с психотерапевтическим подходом, поскольку объясняет, на каком моменте психология и лекарственный препарат сходятся вместе, и почему психотерапия помогает не хуже (а то и лучше), чем фармакотерапия. Она разрешает «парадокс двух недель», потому что, согласно этим взглядам, антидепрессанты — точно такие же лекарства, что и все прочие, и начинают свое действие они сразу, с первых же приемов. Также эта концепция объясняет, почему препараты помогают больным и никак не влияют на здоровых. Эти идеи дают понимание, почему разные пациенты показывают разный и трудно предсказуемый отклик на один и тот же препарат, потому что улучшение настроения — это дальний и отнюдь необязательный побочный эффект.

Есть, правда, одно скользкое место, которое авторы упомянутой статьи быстро проскакивают. Дело в том, что нет никаких поводов думать, что наше абстрактное вербальное мышление каким-то образом способно воздействовать на нейрональные процессы глубоко лежащих отделов мозга. Скорее есть поводы думать, что нет, мышление не влияет на эмоции. Но оставим это для последующих исследователей.

Эпилог, в котором, если кто не понял, мы подытожим, что отгадки не будет, т.к. у этой задачи нет решения

До сих пор не существует абсолютного и общепринятого ответа на вопрос, — как и почему действуют антидепрессанты. И, что еще важнее, почему они часто не действуют. И почему настолько индивидуальны реакции и на первый взгляд одинаковые по механизму препараты могут подействовать, а могут и не подействовать. Мы постоянно сужаем круг, и каждый раз, когда кажется, что ответ найден, — он снова ускользает. Сегодня мы знаем больше, чем вчера, а вчера знали больше, чем позавчера. И все равно до окончательного решения еще очень далеко.

Первоначально статья опубликована в личном блоге автора.

Словарик

Психофармакология

раздел медицины, занимающийся психотропными лекарственными средствами. Строго говоря, первыми были препараты лития, появившиеся в 40-е годы. Но общепринятым началом эры психофармакологии считают открытие хлорпромазина (аминазина).

Антидепрессанты

лекарственные препараты, назначаемые при депрессиях и расстройствах тревожного круга. Самые известные их группы — трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, «Прозак»).

Амитриптилин

самый популярный и знаменитый антидепрессант. Классический представитель группы трициклических антидепрессантов. Используется до сих пор.

Флюоксетин («Прозак»)

первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). Это имя стало нарицательным и вошло в массовый обиход. Прозак хорош в первую очередь даже не высокой эффективностью (в этом плане старые трициклические антидепрессанты все равно его превосходят), но хорошей переносимостью. СИОЗС сделали доступным лечение для массового амбулаторного пациента. Разумеется, это немедленно привело к множеству перегибов и злоупотреблений.

Антипсихотики

препараты, обладающие антипсихотической активностью. С оговорками А. можно считать синонимом слова «нейролептик», однако нейролептики — это весьма четко очерченный класс, среди них есть т.н. «малые нейролептики» (они же «корректоры поведения»), которые собственно антипсихотической активностью обладают весьма в умеренной степени.

Нейролептики

сильнодействующие антипсихотические препараты.

Аминазин

самый первый и самый знаменитый нейролептик, «золотой стандарт». По силе действия все прочие антипсихотики измеряются в «аминазиновом эквиваленте».

Фенотиазин

гетероциклическое соединение, производные которого нашли широкое распространение в медицине как нейролептики, антигистаминные и антиаритмические средства.

Нормотимики

препараты, стабилизирующие эмоциональное состояние и настроение, убирающие перепады настроения и возвращающие поведение к границам нормы (например, препараты лития).

Психотропные вещества

любые химические соединения, оказывающие влияние на психические процессы. Часто эту фразу используют как синоним наркотиков, но это не совсем верно. Психофармакологические препараты — это психотропные вещества. Кофеин (он же теин) — это тоже психотропное вещество.

Стимуляторы

вещества с психостимулирующим действием, практически все запрещенные к применению. Классический представитель — амфетамин.

Транквилизаторы

психотропные лекарственные средства с успокаивающим, тормозящим, подавляющим и снотворным действием. В классическом понимании «большие транквилизаторы» — это нейролептики, но сейчас под транквилизаторами почти всегда понимают «малые транквилизаторы», то есть противотревожные, седативные и снотворные препараты, — в первую очередь, это группа бензодиазепинов (самые популярные среди которых — феназепам и диазепам).

Хлордиазепоксид (элениум)

первый бензодиазепиновый транквилизатор. В настоящее время практически не применяется, поскольку вытеснен последующими препаратами.

Диазепам

самый популярный бензодиазепин. Самый популярный транквилизатор и психотропный препарат вообще. Классический безнодиазепиновый транквилизатор, со всеми плюсами и минусами своего класса.

Острые психозы

быстро развивающиеся нарушения психической деятельности. «Сумасшествие» или «безумие» в обывательском понимании.

ГАМК (γ-аминомасляная кислота)

основной тормозящий нейромедиатор человека.

фМРТ (функциональная магнитно-резонансная томография)

сделала возможным исследование активности живой нервной ткани. Внедрение технологий фМРТ определило прогресс нейронауки в последнее десятилетие.

Моноаминовая теория действия антидепрессантов

предполагает, что их лекарственный эффект достигается за счет специфической блокады определенных рецепторов к моноаминам, — серотонину, норадреналину, дофамину. Нейропластическая модель не перечеркивает моноаминовую, но эволюционно развивает и дополняет ее.

Нейропластическая модель

одна из гипотез механизмов действия антидепрессантов. Предполагает, что их лекарственный эффект достигается за счет влияния на процессы синаптической пластичности и роста нейрональных окончаний.

Литература

1. Megan E. Kozisek, David Middlemas, David B. Bylund. (2008). Brain-derived neurotrophic factor and its receptor tropomyosin-related kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies. Pharmacology & Therapeutics. 117, 30-51;
2. Eero Castrn, Tomi Rantamki. (). Neurotrophins in Depression and Antidepressant Effects. Novartis Foundation Symposia. 43-59;
3. R.H. Belmaker, Galila Agam. (2008). Major Depressive Disorder. N Engl J Med. 358, 55-68;
4. Francesca Calabrese, Raffaella Molteni, Giorgio Racagni, Marco A. Riva. (2009). Neuronal plasticity: A link between stress and mood disorders. Psychoneuroendocrinology. 34, S208-S216;
5. Eero Castrén, Tomi Rantamäki. (2010). The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Devel Neurobio. 70, 289-297;
6. Eero Castrén, Tomi Rantamäki. (2010). Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor in the Aetiology of Depression. CNS Drugs. 24, 1-7;
7. C. J. Harmer, G. M. Goodwin, P. J. Cowen. (2009). Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action. The British Journal of Psychiatry. 195, 102-108;
8. Thomas J. Raedler. (2011). Inflammatory mechanisms in major depressive disorder. Current Opinion in Psychiatry. 1;
9. Christopher F. Sharpley, Linda L. Agnew. (2011). Cytokines and depression: findings, issues, and treatment implications. Reviews in the Neurosciences. 22;
10. S. Hashioka. (2011). Antidepressants and Neuroinflammation: Can Antidepressants Calm Glial Rage Down?. MRMC. 11, 555-564;
11. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
12. Слово о генетике поведения.