В недели окологендерных праздников в стране обостряются разговоры о том, кто же такие настоящие женщины, настоящие мужчины и что они должны делать, чтобы не потерять драгоценный титул. А меж тем, любой пол (и генетический, и социальный) — это не то, чем так просто можно управлять. Более того, между мужчинами и женщинами нет четкой границы.

С чистого листа

Какого пола будет животное, у разных видов определяется по-разному [1]. Например, крокодилы, черепахи и ящерицы в этом смысле полностью зависят от температуры, при которой развивались их родные яйца (рис. 1). У некоторых рыб пол зависит от того, кто ужé живет рядом с ними — самки или самцы [2]. Зародыш человека может стать мальчиком или девочкой в зависимости от того, функционирует ли на его половых хромосомах участок SRY — sex determining region of chromosome Y, содержащий несколько «мужских» генов (программируют развитие зачаточных гонад по мужскому сценарию). Теоретически он должен находиться на игрек-хромосоме, но бывает и так, что SRY оказывается на икс-хромосоме. Подобное характерно и для некоторых животных. В том числе поэтому рождаются коты (самцы по фенотипу) черепахового окраса: такую расцветку можно получить, только имея генотип XX. Ясно, что XX — это в подавляющем большинстве случаев кошка, однако если одна из икс-хромосом несет SRY, то хромосомная кошка окажется фенотипическим котом [3].

SRY — не единственный участок ДНК, влияющий на пол животного. Например, организм с генотипом XY разовьет не только яички, но и рудиментарную матку с фаллопиевыми трубами, если в его клетках окажутся дополнительные копии гена WNT4. А если в клетках XX-организма произойдет мутация гена RSPO1*, у него появится овотестис — промежуточное образование с яичниками и яичками одновременно.

* — Различные типы белков WNT и RSPO — участники сигнального пути Wnt, ключевого для процессов клеточной пролиферации и дифференцировки, соответственно, онто- и онкогенеза. О строении и порой неожиданных «профобязанностях» белков-регуляторов этих процессов — Wnt — рассказано в статье «Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt» [4]. — Ред.

Получается, что пол — это сложная характеристика, и складывается она из борьбы противоположностей, когда силы, движущие развитием мужских и женских гонад, достигают некоего баланса. И точки этого баланса вовсе не обязаны быть полюсами.

Австралийские химеры

До этого мы обсуждали случаи, когда интересующие нас гены во всех клетках организма работают примерно с одинаковой силой. Однако это не всегда осуществимо: бывает так, что часть клеток имеет другой набор генов в принципе — потому что изначально пришла из другого организма. Один из случаев, это подтверждающих, произошел около 5 лет назад. Тогда в Королевский госпиталь в Мельбурне обратилась беременная женщина 46 лет. Она хотела выяснить, всё ли в порядке с ее будущим, третьим по счету, ребенком. Желание вполне резонное: всё-таки дети, зачатые в таком возрасте, имеют больше шансов получить вместе с генами матери вредные мутации.

Амниоцентез (взятие околоплодных вод) показал, что с ребенком всё нормально. Однако дополнительные генетические анализы клеток крови и эпителия внутренней поверхности щек беременной выявили, что значительная их часть имеет не женский, а мужской генотип [5]! Скорее всего, XY-клетки женщины — это остатки тканей близнеца, делившего с ней утробу.

На самом деле, организмы, образованные клетками с разным генетическим составом, не такая уж и редкость. Многие знают о химерах и мозаичных организмах. И те, и другие имеют клетки с неодинаковыми генами, но химеры образованы из материала нескольких зигот, а «мозаики» — из материала одной. Неодинаковые генотипы проявляются в фенотипе: мы видим, что кошка разноцветная (рис. 2), а у бабочки разные по размеру и форме крылья (рис. 3). Уникальность австралийского случая как раз в том, что внешне, в фенотипе, мозаицизм клеток никак не проявился.

Я не совсем я?

Еще один вариант организмов, чей пол не так очевиден, — микрохимеры. Это животные, которым небольшая часть стволовых клеток досталась напрямую от матери (путем миграции через плаценту) или от близнецов. Параллельно может проходить и обратный процесс: клетки плода могут преодолевать плацентарный барьер и приживаться в материнском организме. Вообще говоря, иммунная система любого организма должна отторгать такие чужеродные объекты, однако у микрохимер этого, как правило, не происходит. В 1999 году в Journal of Clinical Investigation вышло исследование, «герой» которого сохранил в себе материнские клетки вплоть до зрелости [6]. Есть и обратный пример: в крови женщины нашли клетки с генотипом ее ребенка через 27 (!) лет после родов [7].

Присутствие чужих клеток, возможно, не проходит для организма бесследно. Фетальный микрохимеризм пытаются связать с развитием ряда аутоиммунных заболеваний и ускорением регенеративных процессов при травмах. Близнецовый микрохимеризм характерен для некоторых животных, особенно коров: во время внутриутробного развития разнополых близнецов на эмбрион женского пола воздействуют мужские гормоны, происходит и клеточный обмен. В итоге самки маскулинизируются, дают меньше потомков, чем «нормальные» коровы, а чаще и вовсе бесплодны. Таких самок — фримартинов — можно идентифицировать именно по признаку микрохимеризма.

Раз инородные клетки живут в организмах микрохимер несколько десятков лет, очевидно, что они не просто существуют в стадии покоя, а еще и размножаются, и мигрируют в новые для себя ткани и органы. В частности, у мышей клетки доноров находили даже в мозге, где они успешно развивались [8]. Происходит ли подобное в мозге людей-микрохимер, неизвестно, как неясно и самое интересное — влияют ли клетки другого пола на их поведение?

Если о поведении мы точно ничего не можем сказать, то утверждать, что обмен веществ изменяется под влиянием чужеродных клеток и хромосом, можно наверняка [9]. Более того, клетки XY реагируют на стресс и проходят стадии клеточной смерти не так, как клетки XX [10].

Мышиные 45? Самочка — самец опять!

Поменять пол можно даже в зрелом возрасте. Процедура не обязательно будет включать в себя изменение гениталий, и все клетки организма останутся при своих хромосомах. Иногда достаточно выключить или включить какой-нибудь ген. Например, если инактивировать Foxl2 у взрослой самки мыши, клетки ее яичников станут клетками Сертоли — такими же, как в тестикулах самцов [11]. Можно сделать и обратное, только для этого нужно выключить ген Dmrt1 [12].

Наконец, иногда фенотипическое проявление пола может быть напрямую не связано с половыми железами. В таких случаях клетки организма становятся по какой-то причине невосприимчивыми к женским или мужским половым гормонам. Например, при невосприимчивости к андрогенам (мужским половым гормонам) независимо от наличия или отсутствия Y-хромосомы организм будет развиваться как женский. Внешне такого человека нельзя будет отличить от «настоящей» женщины, но внутри него будут скрываться яички.

Расхождения в анатомическом либо генетическом поле и поле по паспорту случаются не очень часто — в одном случае из 4500 [13]. Эта цифра может увеличиться в 45 раз, если медики признают незначительные вариации в строении гениталий отклонениями от «официального» пола. Другое дело, что обладатели необычного пола (табл. 1) могут и не знать о своей особенности до тех пор, пока не пойдут лечиться от бесплодия. Впрочем, «мужчины-женщины» не всегда оказываются нефертильными: например, пару лет назад во время операции по удалению грыжи хирурги обнаружили у 70-летнего отца семейства матку и фаллопиевы трубы [14].

Заключение

Итак, с полом животных и человека не всё так просто. Но если законов, принимающих во внимание пол первых, практически нет, то жизни самцов и самок нашего вида по-прежнему должны различаться. И различия касаются всего — начиная от спорта с его жестким контролем пола и заканчивая семейным законодательством, из-за которого во многих странах люди одного пола официально не могут вступать в брак и заводить совместных детей. Будем надеяться, что с появлением новых данных об определении биологического пола пол по документам тоже сможет стать более обтекаемым и менее радикальным понятием.

Литература

1. Что такое пол?;
2. Size matters in the science of sexual attraction. Сайт агентства «Рейтер» (14.02.2007);
3. Быстрицкая Н. (2012). Черепаховый кот — подарок судьбы. Сайт журнала «Наука и жизнь»;
4. Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt;
5. James P.A., Rose K., Francis D., Norris F. (2011). High-level 46XX/46XY chimerism without clinical effect in a healthy multiparous female. Am. J. Med. Genet. Part A. 155, 2484–2488;
6. Maloney S., Smith A., Furst D.E., Myerson D., Rupert K., Evans P.C., Lee Nelson J. (1999). Microchimerism of maternal origin persists into adult life. J. Clin. Invest. 104 (1), 41–47;
7. http://biomolecula.ru#;
8. Zeng X.X., Tan K.H., Yeo A., Sasajala P., Tan X., Xiao Z.Ch. et al. (2010). Pregnancy-associated progenitor cells differentiate and mature into neurons in the maternal brain. Stem cells dev. 19 (12), 1819–1830;
9. Link J.C., Chen X., Arnold A.P., Reue K. (2013). Metabolic impact of sex chromosomes. Adipocyte. 2, 74–79;
10. Картирован геном пациентов, больных диабетом второго типа;
11. Uhlenhaut N.H., Jakob S., Anlag K., Eisenberger T., Sekido R., Kress J. et al. (2009). Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation. Cell. 139, 1130–1142;
12. Matson C.K., Murphy M.W., Sarver A.L., Griswold M.D., Bardwell V.J., Zarkower D. (2011). DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis. Nature. 476, 101–104;
13. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F., Lee P.A., LWPES/ESPE Consensus Group. (2006). Consensus statement on management of intersex disorders. Arch. Dis. Child. 91, 554–563;
14. Sherwani A. Yu., Shah A.Q., Wani A.M., Bashir A.Ch., Bashir A.Kh., Sofi F.A. et al. (1999). Hysterectomy in a male? A rare case report. Int. J. Surg. Case Rep. 5 (12), 1285–1287;
15. Claire Ainsworth. (2015). Sex redefined. Nature. 518, 288–291..