Конкурс «био/мол/текст»-2015

Эта работа опубликована в номинации «Лучший обзор» конкурса «био/мол/текст»-2015.

---

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

---

Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Табак вчера и сегодня

Всем известно, что употреблять табак европейцев научили американские индейцы. Вскоре после экспедиций Колумба в конце XV века испанцы начали возделывать табак. Своим научным названием (лат. Nicotiana) табак обязан французскому послу в Португалии Жаку Нико — известному популяризатору табачных изделий второй половины XVI века. Авторитет Нико был настолько велик, что табак быстро стал использоваться не только в развлекательных целях, но и во врачебной практике. Так, в 1571 испанский врач Николас Монардес написал книгу о медицинских растениях, в которой заявлял, что табак исцеляет от 36 болезней [2].

Борьба с табакокурением началась в XVII веке. Английский король Яков I одним из первых начал проводить антитабачную политику. В трактате «Протест табаку» (“A counterblaste to tobacco”) 1604 года он называет табакокурение «обычаем, противным на вид, отвратительным на запах, вредным для мозга и опасным для легких». За трактатом последовало повышение пошлины на табак в 40 раз. В Османской империи курение было запрещено в 1633 по указу султана Мурада IV и каралось смертью, но вскоре запрет заменили налогом. В допетровской России курильщиков били и даже ссылали или казнили. Во многих других европейских и азиатских странах довольно продолжительное время существовали препятствия распространению табака [3], [4].

В 1828 году ученые из Гейдельберга выделили никотин в чистом виде и заключили, что он является сильным ядом. Вскоре после этого никотин стали применять в качестве инсектицида. Примерно в это же время появляются сигареты, пока уступающие в популярности сигарам. Несмотря на глобальное распространение табака, табакокурение еще не признано проблемой мирового масштаба. Так, к 1889 году во всем мире было задокументировано только 140 случаев рака легких. В этом же году английский физиолог Джон Ньюпорт Лэнгли описывает влияние никотина на проводимость нервных ганглиев: никотин блокировал передачу импульса в симпатической нервной системе [5].

В начале XX века сигареты становятся основным табачным продуктом, а в США базируются самые крупные табачные компании мира. В 1912 онколог Исаак Адлер впервые указывает на связь между курением и раком легких. Рак легких оставался редким заболеванием вплоть до Первой мировой войны, после которой курение стало повсеместной привычкой по причине включения сигарет в армейский рацион.

В 1930-х была строго доказана связь между курением и раком легких, а также сокращением продолжительности жизни. Тем не менее популярность табака продолжала расти с небывалой скоростью. Только в 1980-х было всемирно признано существование никотиновой зависимости, после чего последовали ограничения на рекламу и распространение табачной продукции. Именно с 1980-х структуры здравоохранения во всем мире начали вести борьбу с табакокурением, несмотря на которую, табачная промышленность до сих пор процветает и ежегодно увеличивает обороты.

Механизм становления никотиновой зависимости

Табак однозначно не стал бы так популярен, если бы не вызывал зависимости. Однако механизм воздействия никотина на нервную систему стал известен сравнительно недавно. Для понимания этого механизма необходимо прежде всего знать, как происходит передача нервных импульсов.

Нейроны в результате энергозависимого вывода из клетки трех ионов Na⁺ в обмен на ввод двух ионов К⁺ создают электрохимический градиент на своей мембране [6] — клетка поляризуется (внутри накапливается отрицательный заряд, а снаружи — положительный). При стимуляции клетки происходит деполяризация: в мембране клетки открываются каналы, выравнивающие концентрации Na⁺ по обе ее стороны. Открытие каналов в одном месте запускает цепную деполяризацию во всей клетке. Если бы натриевые каналы так и оставались открытыми, то нейрон бы постоянно находился в деполяризованном состоянии. Однако этого не происходит, потому что натриевые каналы открываются лишь на считанные миллисекунды, а вслед за ними открываются другие каналы, выводящие K⁺ из клеток, что способствует реполяризации. Волнообразное открытие натриевых и калиевых каналов называют потенциалом действия (ПД).

Передача ПД от одного нейрона к другому отличается от внутриклеточной передачи. Когда ПД доходит до контакта двух нейронов, в возбужденную клетку поступает уже не Na⁺, а множество ионов Са²⁺, которые являются сигналом для выброса в межклеточную щель нейромедиаторов . Нейромедиаторы, связываясь с ионными каналами (рецепторами) на мембране принимающей клетки, запускают в ней ПД.

История, связанная с транспортом и секрецией нейромедиаторов в нервных волокнах, волнующа и прекрасна. За ее изучение в 2013 году вручена Нобелевская премия [7], а уже в 2015 году на «Биомолекуле» появился потрясающий комикс, изображающий эти процессы: «Как происходит выделение нейромедиатора» [8]. — Прим. ред.

Никотин по структуре похож на один из самых распространенных нейромедиаторов в организме— ацетилхолин (Ацх) — и имитирует его действие, из-за чего некоторые клеточные рецепторы Ацх стали называть никотиновыми [9].

Когда организм полагается на приходящий извне никотин вместо Ацх, возникает зависимость. Более точно, к формированию никотиновой зависимости приводит подмена Ацх в тегментуме, также известном как центр удовольствия. При естественной концентрации Ацх возбуждение и подавление центра удовольствия сбалансированы.

Но при регулярном употреблении никотина нейроны адаптируются: в синапсах становится меньше никотиновых рецепторов, приводящих к угнетению тегментума (α₄β₂), когда число приводящих к его активации рецепторов (α₇) остается прежним. Стоит также учесть, что никотин очень стабилен и поэтому приводит к гораздо более длительной стимуляции центра удовольствия, чем Ацх, который в синапсах разлагается за считанные миллисекунды.

Стимуляция тегментума — ключевой момент в формировании зависимостей различного рода и поведения в целом. Но приятные ощущения, вызванные никотином — это лишь одна сторона медали. Не стоит забывать о синдроме отмены, из-за которого большинство курильщиков, решивших завязать, срываются вновь и вновь.

Синдром отмены заключается в потере концентрации, тревожности, депрессии, бессоннице и повышенном аппетите при отказе от употребления никотина. Часто можно слышать, что сигареты помогают справиться со стрессом, но стресс и синдром отмены очень похожи с точки зрения физиологии, что заставляет усомниться в успокоительных свойствах никотина. На сегодняшний момент точно не известно, как именно выведение никотина из организма приводит к синдрому отмены. Тем не менее ясно, что важную роль в его возникновении играет центр недовольства — хабенула, которая подавляет тегментум, когда мы не получаем то, чего хотим. Работа этого отдела мозга тоже сильно зависит от никотиновых рецепторов, и скорее всего, в нем также происходит нейроадаптация, приводящая к неприятным ощущениям при нехватке никотина [10].

Физиологические последствия никотина

Никотин можно употреблять множеством способов, но курение сигарет — самый распространенный. Во время курения большая часть никотина сгорает в пламени, но малое количество вдыхаемого никотина компенсируется гигантской поверхностью легких, через которые он всасывается в кровь. При употреблении жевательного табака концентрации никотина в слюне до 6 порядков выше, чем концентрация в легочных жидкостях после одной сигареты.

Поступивший в организм тем или иным способом никотин стимулирует никотиновые рецепторы не только в мозге, но и во всех остальных тканях. В легких никотин стимулирует деление клеток слизистой оболочки, активируя соответствующий рецептор. Избыточное деление в сочетании с повреждением ДНК, вызванным табачными канцерогенами, может привести к карциноме легких. Похожие явления наблюдаются и в клетках по всему организму, из-за чего потребление никотина (даже не через курение) повышает риск рака груди, матки и пищевых путей.

Крайне интересно и неоднозначно влияние табачного дыма и никотина на иммунную систему. В зависимости от частоты, стажа курения и индивидуальных различий табачный дым (ТД) может как стимулировать, так и подавлять иммунитет. Например, ТД богат активными формами кислорода, которые вызывают хроническое воспаление легких, то есть в целом стимулирует иммунную систему. И хотя в некоторых исследованиях было показано, что ТД активирует Т-клетки иммунитета, это вовсе не означает, что табак полезен для иммунитета: медицинская статистика гласит, что курильщики чаще и серьезнее страдают от простуды, пневмонии и туберкулеза, чем некурящие [11]. К тому же в других исследованиях, где большее внимание уделяется именно антивирусному иммунитету, было показано, что ТД снижает устойчивость организма к вирусам [12].

Курение влияет и на течение аутоиммунных заболеваний [13]. Известно, что курение усугубляет ревматоидный артрит, болезнь Крона (но облегчает язвенный колит!) [14] и способствует развитию эмфиземы легких. Сравнительно недавно люди стали понимать причины этого: активированные Т-клетки начинают вырабатывать антитела к структурному белку легких, артерий и кожи — эластину [15]. Такие антитела нацеливают иммунитет курильщика на его собственный организм. Аутоиммунный аспект — один из примеров необратимого воздействия ТД на здоровье, поскольку однажды возникшие антитела продолжат синтезироваться даже годы спустя отказа от курения.

Часто можно услышать, что курение приводит к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Во многом эти заболевания спровоцированы уже упомянутыми факторами: окислительным стрессом и воспалением.

Активные формы кислорода ТД снижают активность фермента, ответственного за расслабление сосудов и понижение давления — NO-синтазы. Этот фермент производит окись азота NO, которая при реакции с активными формами кислорода превращается в токсичную молекулу пероксинитрита [16]. Таким образом, снижая уровень NO, курение приводит к гипертонии — основной причине ишемических болезней. Курение вызывает импотенцию по тому же механизму: нехватка NO приводит к сужению сосудов и уменьшению кровотока во всех органах.

Еще одна проблема, с которой могут столкнуться только курильщики-мужчины, — потеря мужской Y-хромосомы. Шведские ученые обнаружили, что кровь курильщиков cодержит в 3–4 раза больше клеток, потерявших эту сугубо мужскую часть генома. Этот феномен может быть связан с общей генетической нестабильностью, вызванной мутагенами табачного дыма, и весьма вероятно, способствует развитию рака [17].

Хроническое воспаление легких у курильщиков активирует лейкоциты во всем организме, в том числе и в крови. На фоне этого воспаления происходит уменьшение числа эндотелиальных клеток-предшественников, которые обеспечивают восстановление поврежденных сосудов [18], и повышается свертываемость крови [19].

Современные средства борьбы с никотиновой зависимостью

В развитых странах каждый год половина курильщиков пытается бросить свою вредную привычку, однако удается это только 2% из них. Такой низкий процент успеха связан с тем, что курильщики обычно решают завязать внезапно и пытаются это сделать, не прибегая к вспомогательным средствам.

Самым популярным способом лечить никотиновую зависимость является никотинзаместительная терапия (НЗТ). Она основана на идее, что прием никотина в контролируемых и постоянно снижающихся дозах в конечном итоге приводит к избавлению от зависимости. Первым препаратом НЗТ стала выпущенная в 1971 шведской компанией «Никоретте» жевательная резинка с никотином. Сегодня в аптеках продаются десятки препаратов разных фирм, основанных на принципе «клин клином»: никотиновые пластыри, ингаляторы, леденцы, спреи и, конечно, жвачки. В ряде исследований было показано, что НЗТ в два раза эффективней, чем применение плацебо [20], и помогла бы бросить еще трем процентам курильщиков.

Гораздо менее известны иные, порой гораздо более эффективные, лекарства от курения.

Одним из таких лекарств является цитизин — алкалоид ракитника. Это растение было известно традиционной медицине на протяжении веков, а во времена Второй мировой войны люди стали рассматривать его в качестве замены табаку. Цитизин появился на рынке еще раньше, чем никотиновая жвачка, — в 1964 году его стали выпускать в Болгарии под торговой маркой «Табекс».

Цитизин, как и никотин, может связываться с никотиновыми рецепторами в мозге. Но, во-первых, он связывается с ними крепче, то есть не подпускает к ним никотин, а во-вторых, активирует их слабее. Таким образом цитизин мешает подкреплению зависимости, даже если человек продолжает потреблять никотин. Если же человек перестал курить и испытывает дискомфорт, то цитизин стимулирует центр удовольствия достаточно для устранения синдрома отмены, но недостаточно для формирования новой зависимости.

Этот препарат не получил широкого распространения за пределами Центральной и Восточной Европы [21]. Согласно данным 2011 года, цитизин в 3,5 раза эффективней, чем препараты никотинзаместительной терапии [22]. Однако стоит учесть, что над цитизином в целом проводилось меньше исследований, чем над другими препаратами, что собственно и мешает его распространению в мире.

Схожим механизмом действия обладает варениклин — препарат крупнейшей фармацевтической корпорации Pfizer, выпускаемый с 2006 года. Варениклин прошел строгие клинические испытания и продается по всему миру. Его эффективность при длительной терапии чуть больше, чем у НЗТ, при этом сам препарат стоит заметно дороже никотиновых жвачек и цитизина [23].

Еще одним распространенным средством от никотиновой зависимости является бупропион. Этот препарат выпускается с 1989 года и позиционируется прежде всего как антидепрессант. Его способность облегчать отказ от курения является лишь побочным действием: бупропион связывает никотиновые рецепторы в мозгу, но не активирует их. По эффективности это вещество сравнимо с никотинзаместительной терапией [24].

Действие всех описанных препаратов основано на связывании никотиновых рецепторов в мозгу. В последние годы активно ведутся разработки принципиально иного подхода к лечению никотиновой зависимости — вакцинирование от никотина.

Как и при обычном вакцинировании, при этой терапии в организме пациента образуются антитела. Антитела связывают никотин, тем самым мешая ему попадать в мозг и лишая его физиологической активности.

Вакцины такого рода могут помочь не только от никотиновой, но и от любой другой химической зависимости (кроме алкогольной). Обычно организм не вырабатывает антитела против маленьких молекул психоактивных веществ, поэтому в вакцинах эти молекулы соединены с более крупными белками, которые и вызывают иммунную реакцию.

Уже были проведены успешные испытания никотиновой, метамфетаминовой, кокаиновой и опиатной вакцины. При вакцинации побочные эффекты от лечения гораздо слабее, а эффект более устойчив, чем при медикаментозной терапии. Но есть и недостатки: вакцинация совсем не действует на четверть зависимых. К тому же антиникотиновая вакцинация может отпугнуть своей длительностью: курс состоит из 4–5 уколов на протяжении трех месяцев [25].

В последнее время крайне популярен стал генетический подход к исследованиям никотиновой зависимости. Благодаря массовым исследованиям генома курильщиков уже выявлены тысячи мутаций, влияющих на вероятность начать или бросить курить и определяющих тяжесть никотиновой зависимости. Полученные данные могут помочь в создании новых средств для бросающих курить или помочь выбрать наиболее эффективное из уже имеющихся [26].

И дым отечества нам сладок и приятен...

Популяризация курения началась около ста лет назад, с тех пор число курильщиков неустанно растет. Сегодня на Земле живет около миллиарда курильщиков. Тем не менее в последние десятилетия наблюдается тренд на снижение доли курильщиков в населении. Так, в 1980 году 40% мужчин и 10% женщин мира курили ежедневно, в 2012 эти числа снизились до 30% и 6% соответственно.

Популярность курения падает глобально, но к сожалению, не в России, где 38 миллионов людей выкуривает в среднем более 20 сигарет в день, как и 40 лет назад. Россия сегодня занимает второе место в мире по потреблению табака после Китая [27].

Остается надеяться, что развитие табачного законодательства в России позволит смягчить эту суровую статистику, но при этом необходимо помнить, что ответственность за наше здоровье лежит прежде всего на нас самих, а не на государстве.

Желаю вам здоровья,
Ваш автор, бывший курильщик с пятилетним стажем.

Литература

1. Nils B Kroemer, Alvaro Guevara, Sabine Vollstädt-Klein, Michael N Smolka. (2013). Nicotine Alters Food–Cue Reactivity via Networks Extending From the Hypothalamus. Neuropsychopharmacol. 38, 2307-2314;
2. Randall V.R. (1999). The History of Tobacco. Boston University Medical Center;
3. King James I of England. A Counterblaste to Tobacco. London: G. Putnam and Sons, 1905;
4. Borio G. (2003). Tobacco Timeline: The Seventeenth Century—The Great Age of the Pipe. Tobacco News and Information;
5. Kaminsky M. Ein primäres Lungencarcinom mit verhornten Plattenepithelien. Greifswald: Inaug. Diss. — Germany, 1898;
6. Формирование мембранного потенциала покоя;
7. Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт;
8. Как происходит выделение нейромедиатора;
9. Молекула здравого ума;
10. Pei-Yu Shih, J. Michael McIntosh, Ryan M. Drenan. (2015). Nicotine Dependence Reveals Distinct Responses from Neurons and Their Resident Nicotinic Receptors in Medial Habenula. Mol Pharmacol. 88, 1035-1044;
11. C Kolappan. (2002). Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis. Thorax. 57, 964-966;
12. Lars Klareskog, Patrik Stolt, Karin Lundberg, Henrik Källberg, Camilla Bengtsson, et. al.. (2006). A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: Smoking may trigger HLA–DR (shared epitope)–restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum. 54, 38-46;
13. Modestos A Modestou, Lori J Manzel, Sherif El-Mahdy, Dwight C Look. (2010). Inhibition of IFN-γ-dependent antiviral airway epithelial defense by cigarette smoke. Respir Res. 11;
14. Gareth C. Parkes, Kevin Whelan, James O. Lindsay. (2014). Smoking in inflammatory bowel disease: Impact on disease course and insights into the aetiology of its effect. Journal of Crohn's and Colitis. 8, 717-725;
15. Seung-Hyo Lee, Sangeeta Goswami, Ariel Grudo, Li-zhen Song, Venkata Bandi, et. al.. (2007). Antielastin autoimmunity in tobacco smoking–induced emphysema. Nat Med. 13, 567-569;
16. Noboru Toda, Hiroshi Toda. (2010). Nitric oxide-mediated blood flow regulation as affected by smoking and nicotine. European Journal of Pharmacology. 649, 1-13;
17. Курить – Y-хромосоме вредить;
18. Takahisa Kondo, Mutsuharu Hayashi, Kyosuke Takeshita, Yasushi Numaguchi, Koichi Kobayashi, et. al.. (2004). Smoking Cessation Rapidly Increases Circulating Progenitor Cells in Peripheral Blood in Chronic Smokers. ATVB. 24, 1442-1447;
19. Yoshinori Takajo, Hisao Ikeda, Nobuya Haramaki, Toyoaki Murohara, Tsutomu Imaizumi. (2001). Augmented oxidative stress of platelets in chronic smokers. Journal of the American College of Cardiology. 38, 1320-1327;
20. D. Moore, P. Aveyard, M. Connock, D. Wang, A. Fry-Smith, P. Barton. (2009). Effectiveness and safety of nicotine replacement therapy assisted reduction to stop smoking: systematic review and meta-analysis. BMJ. 338, b1024-b1024;
21. Tutka P. and Zatoński W. (2006). Cytisine for the treatment of nicotine addiction:from a molecule to therapeutic efficacy. Pharmacol. Rep. 58, 777–798;
22. Robert West, Witold Zatonski, Magdalena Cedzynska, Dorota Lewandowska, Joanna Pazik, et. al.. (2011). Placebo-Controlled Trial of Cytisine for Smoking Cessation. N Engl J Med. 365, 1193-1200;
23. Edward J Mills, Ping Wu, Dean Spurden, Jon O Ebbert, Kumanan Wilson. (2009). Efficacy of pharmacotherapies for short-term smoking abstinance: A systematic review and meta-analysis. Harm Reduction Journal. 6, 25;
24. Ping Wu, Kumanan Wilson, Popey Dimoulas, Edward J Mills. (2006). Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 6;
25. Thomas R Kosten, Coreen B Domingo. (2013). Can you vaccinate against substance abuse?. Expert Opinion on Biological Therapy. 13, 1093-1097;
26. Спасибо, дорогой Минздрав, что предупредил!;
27. Marie Ng, Michael K. Freeman, Thomas D. Fleming, Margaret Robinson, Laura Dwyer-Lindgren, et. al.. (2014). Smoking Prevalence and Cigarette Consumption in 187 Countries, 1980-2012. JAMA. 311, 183.