В колбе есть наночастицы:
Вот — золото, вот — магнетит.
Но частицы у нас не простые,
Имя им — наногибрид.

Дело в том, что частицы золота
Служат как зародыши роста.
Магнетит растет только на них,
И в итоге... «гантель»! Да, не просто!

Действительно, если форма золота в подобных наночастицах всегда сферическая или близкая к ней, то форма наночастиц магнетита может быть самой разнообразной (рис. 2) [1–3].

Но зачем же такие гибриды
Современным ученым нужны?
Потому что бифункциональны...
Нет, расскажем подробнее мы.

Данный термин запутанный нужен
Обозначить природу в частицах
Как двойную — два типа поверхности
Есть на межфазных границах.

Вещества, прямо скажем, далекие —
Магнитный оксид и металл благородный.
Связи также по химии разные
Образуют они оба свободно.

Данные утверждения трудно проиллюстрировать картинками, однако вполне можно осмыслить логически. Поскольку магнетит — это оксид, то ковалентные химические связи он будет образовывать с кислородсодержащими соединениями, например, дофамином (рис. 3а). Золото же «знаменито» прочными ковалентными связями с серосодержащими соединениями — в качестве простейшего примера можно привести липоевую кислоту (рис. 3б). То есть, на поверхности одной и той же наночастицы-гантели могут содержаться два соединения с различными химическими свойствами — это первое проявление «бифункциональности», ее можно условно назвать химической.

Оба описанных вещества могут служить промежуточными соединениями-линкерами для того, чтобы пришить к наночастицами более сложные молекулы, например, белки за счет образования пептидных связей. Применение в этих целях дофамина как раз описано ниже, а липоевой кислоты — в публикациях лаборатории «Химический дизайн бионаноматериалов для медицинского применения» химического факультета МГУ [4], [5], где работает автор «Баллады о чудо-гантелях». С ее помощью на поверхности наночастиц магнетит-золото была проведена иммобилизация химотрипсина А и изучалась каталитическая активность этого фермента в присутствии магнитного поля.

Например, для борьбы с раком
Цисплатин как лекарство берут,
Трансформируют малость, затем —
Добавляют «гантели» и ждут.

В силу природы лекарства
Оно к золоту сразу идет.
Магнетита поверхность свободна,
«Своего» вещества она ждет!

Веществом антитело там будет,
Рак молочной железы оно найдет,
С антигеном в мембране свяжется, и
Благодаря цисплатину клетки убьет.

Одним из наиболее ярких примеров химической бифункциональности является статья [6]. Ее авторы использовали наночастицы магнетит-золото со структурой «гантель» для доставки платины в HER2-положительные клетки рака молочной железы. При этом магнетит был модифицирован антителами (трастузумабом), обеспечивающими адресность доставки через промежуточный линкер, содержащий дофамин и полиэтиленгликоль, а золото — серосодержащим производным лекарства цисплатина, обладающего противоопухолевой активностью за счет атомов платины (рис. 4) [7]. Наночастицы селективно накапливались в специфичных клетках (в качестве контроля использовались HER2-отрицательные клетки рака молочной железы, не экспрессирующие антигенов), а также более эффективно подавляли рост опухолевых клеток по сравнению со свободным цисплатином.

Стоит отметить, что потенциальный терапевтический эффект подобных конструкций распространяется не только на раковые клетки молочной железы. Так, в работе, выполненной в лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ «МИСиС», гантелевидные наночастицы магнетит-золото, модифицированные красителем (на частицах магнетита) и низкомолекулярным вектором к раку предстательной железы (на частицах золота), эффективно накапливались в соответствующих клетках, экспрессирующих простатспецифический мембранный антиген (ПСМА) и не накапливались в контрольных ПСМА-отрицательных клетках [8].

Но мы, кажется, с вами забыли,
Что не только поверхности две,
Но и свойства «гантелей» физические
Стоит также держать в голове.

Первым свойством «гантелей» мы назовем
Способность к нагреву под полем.
А поле какое? Их может быть два:
Магнитное и «световое».

Есть целый подход, на нагреве основанный,
Гипертермией его в терапии назвали —
При нагреве до температуры критической
Клетки опухоли не выживали.

Теперь мы, наконец-то, добрались до «физической» бифункциональности «гантелей». Помимо того, что в подобных структурах можно использовать химические свойства каждой из составляющих, важна также и их реакция на внешние физические воздействия, например, свет или магнитное поле. Примером такого терапевтически полезного ответа может служить гипертермия (направленный нагрев опухолевых клеток) с использованием наночастиц-«гантелей» (рис. 5) [9].

Магнитные моменты в оксиде железа
Может вращать «внешний» магнит,
При поворотах тепло генерируя;
Этим некий процесс знаменит.

Он называется релаксацией,
Когда сам момент или частица вращается.
Частота поля выше — повороты чаще,
Тем больше тепла выделяется.

Конечно же, большинство из вас слышало о магнитной гипертермии (рис. 6). Подробнее о процессах Неелевской и Брауновской релаксации наночастиц магнетита в переменном магнитном поле, приводящих к выделению тепла, можно прочитать в «Википедии».

Нагреваться способно и золото,
Под лазера импульсным светом.
Резонанса плазмонного действие
Превращает в тепло свет при этом.

И если «гантели» мы в опухоль вводим,
Включаем магнитное поле иль лазер,
Частицы нагрели, — то клеток тех смерть
Увидеть могли микроскопа мы «глазом».

Речь идет о фототермальной терапии [10] с применением наночастиц золота. Корни этого подхода лежат в явлении плазмонного резонанса золота и его использовании для нагрева тканей, в которые предварительно были введены золотые наночастицы.

Но прежде, чем опухоль вылечить,
Для того, чтоб увидеть ее положение,
Частицы-гантели в диагностики методах
Тоже могут найти приложение.

Важное свойство для золота
Электронов возбуждение — плазмонный резонанс.
Попадут ли частицы внутрь клеток,
По флуоресценции увидеть есть шанс.

В самом деле, золотые наночастицы и нанокластеры сами по себе могут быть использованы для визуализации клеток методом флуоресцентной микроскопии (рис. 7) [11].

Кроме того, золотые наночастицы могут влиять на флуоресценцию расположенных в непосредственной близости от них молекул красителей [12] (например, если последние химически сшиты с поверхностью золотых наночастиц [13]), что, опять же, расширяет возможности флуоресцентной визуализации клеток. Таким же образом может быть организовано детектирование различных белков, обладающее крайне высокой чувствительностью [14].

Методом следующим будет
МРТ-диагностика тканей.
Релаксацией в них протонов воды
Магнетит, как «магнит», управляет.

Для нас это значит, что если
Частицы накопятся в тканях,
То снимки последних (особенно раковых!)
Гораздо контрастнее станут.

Если кто-то забыл о том, что такое магнитно-резонансная томография (МРТ), краткое описание метода может быть найдено по ссылке, а принцип действия контрастных агентов для МРТ — на страницах spbkbran.ru и slideplayer.com. На рис. 8 изображен наглядный пример «полезности» контрастных агентов для диагностики рака печени.

Таким образом, для диагностики
Можно сразу два метода взять,
Положение и размер опухолей
Точнее определять.

Вспоминаем о терапии,
Где тоже два метода были
С «гантелей» участием, именно —
Доставка лекарств и гипертермия.

Так вот она, функциональность
Двойная для наших частиц —
И терапия, и диагностика.
Полезность не знает границ!

Мы очень надеемся, в клинике
«Гантели» их место найдут.
И сотни здоровыми ставших людей
Частицам хвалу воздадут!

Подводим итоги. Наночастицы магнетит-золото со структурой «гантель» интересны химикам, потому что:

• могут быть модифицированы сразу двумя веществами, например, лекарственными и векторными молекулами, обеспечивающими адресную доставку лекарств в определенные типы клеток;
• помимо адресной доставки, способны «участвовать» в еще одном терапевтическом подходе к лечению рака — гипертермии;
• могут быть использованы для диагностики опухолей, например, методом магнитно-резонансной томографии.

Ждем результатов первых клинических испытаний лекарственных средств с участием «гантелей», а также сами активно участвуем в их разработке!