Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа заняла первое место в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Про микробов и людей

Помните советский мультфильм про лося, в рогах которого ездили лесные звери, устроив себе там дом? Наш организм — такой же лось для триллионов одноклеточных организмов (большинство из них составляют бактерии), которых собирательно называют микробами, микрофлорой или микробиотой. Можно даже сказать, что мы и наши микробы составляем один метаорганизм, который необходимо рассматривать как единое целое, поскольку людей, лишенных микробов, не существует [1].

Люди и микробы объединились во имя самого ценного, что нужно живому организму, — во имя еды. Люди умеют ее добывать, а микробы — переваривать. Однако для мирного сосуществования им необходимо выполнять договор о ненападении. Поэтому, действуя на скопления иммунных клеток стенки кишечника, бактерии смягчают возможный иммунный ответ. Если этого не происходит (например, из-за недостатка бактерий), иммунитет человека становится более агрессивным. Вероятно, именно из-за этого у детей, выросших в условиях пониженного содержания бактерий (в чистоте, вне контакта с матерью и ее молоком), чаще развиваются аллергии и аутоиммунные заболевания [2]. Со своей стороны, микробы не разрушают стенки кишечника. Впрочем, они остаются мирными соседями лишь до тех пор, пока не проникнут внутрь организма человека. Там они вызывают тяжелые воспаления, с которыми непросто бороться.

Кроме того, микробы требуют защиты своих интересов. Например, им важно, чтобы к ним регулярно поступала пища, а стенка кишечника их не травмировала. Для этого они выделяют сигнальные молекулы, регулирующие деятельность окружающих клеток хозяина, например всасывание или секрецию ферментов, или даже отложение жира (да-да, есть данные о том, что ожирение связано с нарушением баланса кишечной микробиоты) [3], [4], [5]. Ну и, наконец, такое сосуществование иногда приводит к странным эффектам (рис. 1). Например, микробы могут поглощать лекарства, принимаемые хозяином, или как-то их модифицировать, что иногда существенно снижает эффективность лечения [6]. Или же выделять свою ДНК (в рамках обмена генами с другими бактериями), которая, возможно, поглощается окружающими тканями хозяина. Однозначных подтверждений тому, что гены бактерий работают в клетках стенки кишечника, пока нет. Однако известны подобные случаи у насекомых и червей [7]. А в геноме человека найдены некоторые последовательности, подозрительно похожие на бактериальные [8]. Вероятно, между нами и нашими микрообитателями чуть больше общего, чем кажется на первый взгляд.

Получается, с одной стороны, что опасность все время рядом. А с другой стороны, избавиться от нее невозможно, потому что отсутствие микробов оборачивается еще худшими последствиями, чем их наличие. Так, например, согласно «гигиенической гипотезе», излишнее стремление к чистоте и гигиене вредно для здоровья, а ранний контакт ребенка с бактериями и аллергенами, напротив, укрепляет иммунитет [2]. Впрочем, до сих пор выходят статьи, авторы которых рассматривают микробов как паразитов, использующих человека для собственных нужд [3]. И здесь сильным аргументом становится влияние микробиоты на нервную систему человека.

Путь к мозгу через желудок

Казалось бы, где головной мозг, а где желудок? Тем не менее первое, что необходимо организму для выживания, — еда, а значит, мозг должен четко понимать, есть ли она, что с ней происходит и хорошо ли работает пищеварительная система. Специально для этого в стенке кишечника расположены энтерохромаффинные клетки — микрожелезы, выделяющие множество регуляторных веществ (рис. 2). Часть из них действует на близлежащие клетки, стимулируя или замедляя пищеварение. Другие же активируют нейроны в стенке кишечника, в частности, окончания блуждающего нерва, который идет напрямую в головной мозг. Кроме того, под поверхностью кишечника встречаются болевые окончания, которые тоже реагируют на вещества, выделяемые энтерохромаффинными клетками, и могут сигнализировать о том, что организм съел что-то не то. Наконец, стенка кишечника заселена иммунными клетками, чутко следящими за проникающими внутрь веществами. При обнаружении врага эти клетки запускают воспаление, при этом выделяются вещества, действующие на нервные окончания и попадающие в кровоток. Таким образом стресс из локального может стать глобальным [9].

Информация о деятельности бактерий тоже, конечно, быстро оказывается в мозге. Во-первых, «мирные» микробы стимулируют пищеварение, и в кровь поступает множество переваренных или синтезированных ими продуктов. Например, короткоцепочечные жирные кислоты (расщепляя которые, мы получаем 5–10% нашей ежедневной энергии). На клетках мозга есть рецепторы, которые их ловят и сигнализируют о чувстве насыщения. Кроме того, при наличии энергетических ресурсов мозг лучше развивается. У детей, испытывавших недостаток еды еще в утробе матери, чаще возникают шизофрения и биполярное расстройство. А увеличение количества короткоцепочечных жирных кислот в крови, наоборот, стимулирует обучение и память [10].

Во-вторых, бактерии активно общаются со стенкой кишечника (а через нее — с мозгом хозяина), выделяя вещества, действующие на энтерохромаффинные клетки. Интересно, что сигнальные вещества бактерий являются просто-таки прямыми аналогами наших собственных гормонов и нейромедиаторов: оказалось, что кишечная микрофлора может производить норадреналин, дофамин, серотонин, тестостерон, гистамин, а также нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту и белки-регуляторы аппетита (например, грелин и лептин) [3], [11], [12]. Более того, некоторые бактерии могут выделять бензодиазепины — вещества, оказывающие успокаивающее воздействие [13] (среди их родственников, например, известный транквилизатор феназепам). Ученые полагают, что все эти сигнальные молекулы очень древние и использовались бактериями для общения друг с другом еще в те времена, когда многоклеточные организмы только развивались [14]. То есть кишечная микрофлора выступает как дополнительная железа в организме человека.

Так чего же хотят микробы?

В первом приближении мотивация микробов несложна: они хотят еды. Если питательных веществ оказывается недостаточно, то они могут выделять вещества, стимулирующие болевые окончания в стенке кишечника. Существует даже устрашающая гипотеза, согласно которой колики у младенцев тоже вызваны бактериями: боль заставляет организм перенаправлять внутренние энергетические ресурсы в область кишечника, а плач (вызванный действием микробов на мозг) привлекает родителей, которые пытаются накормить ребенка, чтобы успокоить [3].

Если же хозяин достаточно взрослый, то можно регулировать добычу им еды напрямую через его нервную систему. Например, при достаточном количестве пищи некоторые из наших полезных соседей синтезируют незаменимую аминокислоту триптофан, на основе которой наш организм производит серотонин, так называемый «гормон счастья». Серотонин в свою очередь регулирует деятельность нервной системы, вызывая чувство насыщения, спокойствия и радости. При недостатке еды микробные гормоны и нейромедиаторы могут сдвигать поведение в сторону тревожности и поискового поведения. В известном эксперименте ученые пересаживали микрофлору от линии мышей с повышенной тревожностью к обычным мышам, и их уровень тревожности тоже возрастал [15]. Особенности микробиоты обнаружили и у людей с поведенческими отклонениями, например страдающих депрессией, шизофренией и анорексией. Ученые полагают, что причиной этих расстройств может быть дисбаланс нейромедиаторов, вызванный кишечными бактериями [16].

Кроме того, микробы хотят своей любимой еды. Микробиота состоит из множества видов бактерий, которые различаются по своим пищевым предпочтениям. И каждый вид бактерий стремится так подействовать на организм хозяина, чтобы он чаще употреблял в пищу именно их любимые вещества. Вероятно, поэтому у людей, придерживающихся разных режимов питания, различается и состав кишечной микрофлоры: доминирующие микробы вызывают тягу к разным типам еды. Они могут этого добиться, например, с помощью перераспределения вкусовых рецепторов. Известно, что чувство вкуса может изменяться при операциях на кишечнике, в ходе которых неизбежно меняется и микробный состав. Но даже и у тех, кто сидит на одинаковой диете, бактерии могут вызывать сдвиг пищевых предпочтений. Ученые сравнили содержание бактериальных веществ в моче сладкоежек и людей, равнодушных к сладкому, которые, тем не менее, питались одинаково. Оказалось, что эти вещества в моче разные! Получается, что тяга к сахару может быть свойством микрофлоры, а не ее хозяина. Так что если вам кажется, что вы патологически любите шоколад, то не исключено, что на самом деле его обожают ваши микробы [3].

Наконец, микробы хотят путешествовать, попадать в другие организмы и обмениваться генами с дальними родственниками, живущими у других хозяев. Поэтому им было бы выгодно повышать социальность человека. И действительно, обнаружили, что мыши, выросшие в безмикробной среде, проявляют особенности поведения, схожие с таковыми у аутичных людей, потому что не получают внутреннего социализирующего сигнала [10]. Также ученые выявили отличия микробиоты детей, страдающих расстройствами аутистического спектра, от здоровых детей. При этом большинство детей-аутистов ограничивают свое питание небольшим набором продуктов. Полагают, что это связано с дисбалансом их микрофлоры: одних микробов много, других — почти нет, поэтому вкусовые предпочтения сильно смещены, а призывов к социальности от бактерий не хватает [17].

Заразный аппетит

Итак, многие особенности или расстройства поведения могут иметь бактериальную природу. Из этого следуют два вывода, которые, вероятно, повлияют на медицину будущего.

1. Особенности поведения могут передаваться посредством микробов. В пользу этого говорит эксперимент с мышами, у которых пересадка микрофлоры изменила поведение в сторону более тревожного. Кроме того, ученые подсчитали, что у людей, имеющих близких знакомых, которые страдают ожирением, повышен риск развития того же симптома. Не исключено, что склонность к ожирению тоже может передаваться вместе с микробами, хотя напрямую этого до сих пор доказано не было. Наконец, существует гипотеза о том, что вкусовые предпочтения (которые, как мы уже знаем, тоже могут изменяться под действием бактерий) ближе у членов одной семьи, чем у малознакомых людей. Это, вероятно, позволяет раскрыть «тайну маминого борща» — еда, приготовленная дома, может казаться вкуснее других не только потому, что человек привыкает к ней с детства, а еще и потому, что у его родственников наиболее близкий к нему состав бактерий, которые требуют одних и тех же питательных веществ [3].
2. Особенности поведения можно лечить с помощью микробов. Все больше заболеваний оказываются связанными с отличиями в кишечной микробиоте. Например, недавно ученые в 100% случаев смогли отличить людей, страдающих депрессией, от здоровых, используя только анализ кала [18]. А когда становится известна причина, открываются возможности для лечения. И несмотря на то, что общедоступная микробная терапия пока не разработана, отдельные исследования показывают потрясающие результаты. Например, ту же депрессию удавалось вылечить успешнее, когда антидепрессанты сочетали с антибиотиками (уничтожающими лишних обитателей кишечника) [19]. А фекальные трансплантации (сложные процедуры, в ходе которых из стула здоровых людей извлекают бактерий, упаковывают их в капсулы и кормят ими пациентов) позволили снизить тяжесть симптомов аутизма у людей [20]. Наконец, микробная профилактика тоже принесла свои плоды: среди группы детей, которых регулярно кормили пробиотиками (с набором микробов из «нормальной» микрофлоры), ни у кого не развился ни синдром Аспергера, ни синдром дефицита внимания и гиперактивности, в то время как в контрольной группе 17% детей выросли с одним из этих поведенческих отклонений [20].

Последние новости из жизни наших внутрикишечных соседей заставляют нас пересмотреть взгляды на жизнь. Многое из того, что ранее считалось неотъемлемым (а иногда неизлечимым) свойством человеческого организма, оказывается следствием микробного дисбаланса. Невольно задумываешься: где же настоящий человек, неподвластный этим микроскопическим манипуляторам? А пока ученые ищут способ с ними договориться, рекомендуется не поддаваться панике и пить кефир: исследования показали, что молочнокислые бактерии не только улучшают пищеварение [9], но и поднимают настроение [3], и ждать следующих открытий становится веселей.

Первоначальная версия статьи опубликована на портале «Чердак» [21].

Литература

1. Микробиом кишечника: мир внутри нас;
2. Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям;
3. Joe Alcock, Carlo C. Maley, C. Athena Aktipis. (2014). Is eating behavior manipulated by the gastrointestinal microbiota? Evolutionary pressures and potential mechanisms. BioEssays. 36, 940-949;
4. Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм;
5. Новые функции кишечной микрофлоры;
6. Reardon S. (2017). Gut bacteria can stop cancer drugs from working. Nature News;
7. J. C. D. Hotopp, M. E. Clark, D. C. S. G. Oliveira, J. M. Foster, P. Fischer, et. al.. (2007). Widespread Lateral Gene Transfer from Intracellular Bacteria to Multicellular Eukaryotes. Science. 317, 1753-1756;
8. Cédric Feschotte. (2004). Merlin, a New Superfamily of DNA Transposons Identified in Diverse Animal Genomes and Related to Bacterial IS1016 Insertion Sequences. Unknown journal title.. 21, 1769-1780;
9. Sang H. Rhee, Charalabos Pothoulakis, Emeran A. Mayer. (2009). Principles and clinical implications of the brain–gut–enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 6, 306-314;
10. Joel Selkrig, Peiyan Wong, Xiaodong Zhang, Sven Pettersson. (2014). Metabolic tinkering by the gut microbiome. Gut Microbes. 5, 369-380;
11. Серотониновые сети;
12. Спокоен как GABA;
13. Краткая история антидепрессантов;
14. Lakshminarayan M. Iyer, L. Aravind, Steven L. Coon, David C. Klein, Eugene V. Koonin. (2004). Evolution of cell–cell signaling in animals: did late horizontal gene transfer from bacteria have a role?. Trends in Genetics. 20, 292-299;
15. Premysl Bercik, Emmanuel Denou, Josh Collins, Wendy Jackson, Jun Lu, et. al.. (2011). The Intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brain-Derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice. Gastroenterology. 141, 599-609.e3;
16. Emily Deans. (2017). Microbiome and mental health in the modern environment. J Physiol Anthropol. 36;
17. Jennifer G. Mulle, William G. Sharp, Joseph F. Cubells. (2013). The Gut Microbiome: A New Frontier in Autism Research. Curr Psychiatry Rep. 15;
18. A. Naseribafrouei, K. Hestad, E. Avershina, M. Sekelja, A. Linløkken, et. al.. (2014). Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol. Motil.. 26, 1155-1162;
19. Tsuyoshi Miyaoka, Rei Wake, Motohide Furuya, Kristian Liaury, Masa Ieda, et. al.. (2012). Minocycline as adjunctive therapy for patients with unipolar psychotic depression: An open-label study. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 37, 222-226;
20. Dae-Wook Kang, James B. Adams, Ann C. Gregory, Thomas Borody, Lauren Chittick, et. al.. (2017). Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 5;
21. Лосева П. (2017). Чего от нас хотят микробы? «Чердак».