Конкурс «Био/Мол/Текст»-2024/2025

Эта работа опубликована в номинации «Школьная» конкурса «Био/Мол/Текст»-2024/2025.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Одомашнивание кошки произошло примерно 9500 лет назад на Ближнем Востоке. С тех пор кошки стали верным спутником человека. Они внесли большой вклад в развитие культуры многих цивилизаций: успели побывать воплощением богини у египтян, олицетворением любви у викингов, символом благополучия на Руси…

Этот список можно продолжать еще долго. А кошки тем временем продолжают жить с человеком бок о бок. Но годы идут и все вокруг меняется. У викингов и жителей Древней Руси не было генетического тестирования, которое могло бы обнаружить нарушения в геноме их питомцев. А вот у нас оно есть практически в каждой ветеринарной клинике.

Для проведения генетического тестирования нужен образец ДНК животного, который часто берут из крови или из буккального эпителия, мазка внутренней стороны щеки. Потом в лаборатории методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) увеличивают число копий ДНК. Полученные копии генома проверяют на наличие определенных мутаций. Генетическое тестирование проводится для всех заболеваний, описанных в статье ниже.

Повесть о нашем наследии

Понимание данных терминов поможет читателю оценить частоту проявления заболеваний, описанных в статье.

Тип наследования — это определение наследуемого признака по следующим критериям:

1. расположение аллеля, определяющего признак (в половой хромосоме или в аутосоме);

2. рецессивность или доминантность аллеля.

Описанные в этой статье мутации, которые становятся причинами заболеваний, касаются только аллелей, лежащих в аутосомах. Следовательно, они все не сцеплены с полом.

А вот про доминантность и рецессивность хочется написать подробнее.

Для начала, гомозигота (АА или аа) — это клетка или организм (потому как организм состоит из клеток), в наследственном наборе у которого гомологичные (парные) хромосомы несут одну и ту же форму (аллель) данного гена. А гетерозигота (Аа) — это клетка или организм, в наследственном наборе у которого гомологичные хромосомы несут разные аллели данного гена.

Доминантность — форма «взаимоотношений» между аллелями одного гена, при которой один из них (доминантный) подавляет проявление другого (рецессивного) и таким образом определяет проявление признака как у доминантных гомозигот (АА), так и у гетерозигот (Аа) (рис. 1а). Таким образом, при аутосомно-доминантном типе наследования признак будет проявляться во всех поколениях, кроме случая скрещивания двух гомозигот, рецессивных по этому признаку (аа). (рис. 1а, случай 4)

В случае аутосомно-рецессивного типа наследования признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Проявляется он только у тех, у кого оба аллеля рецессивные. При скрещивании доминантных гомозигот (АА) с другой доминантной гомозиготой или с гетерозиготой (Аа), заболевание вообще не проявится (рис. 1б, случай 1). Если оба родители гетерозиготы (Aa), они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ½ потомков будут носителями заболевания, ¼ заболевшими и ¼ здоровыми (рис. 1б, случай 2). При скрещивании рецессивной гомозиготы (аа) с гетерозиготой (Аа) у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков (рис. 1б, случай 3). [1]

В общем, заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу наследования, встречаются намного чаще, чем те, которые наследуются по аутосомно-рецессивному.

Ну что ж, а теперь начнем!

Сердцу не прикажешь

Гипертрофическая кардиомиопатия — это заболевание, характеризующееся утолщением стенки левого и/или правого желудочка. Помимо кошек, оно также очень часто встречается у людей. Возможно, поэтому, пока я искала материалы для своей статьи, мне показалось, что исследований по именно этой кошачьей (и не только) болезни оказалось больше всего. Кроме того, это самая распространенная болезнь сердца у кошек, она поражает до 15% популяции.

Сердце — это высокоточная и самостоятельная машина, но, из-за одной небольшой поломки, в его работе все может пойти не так. А дело вот в чем. В результате мутации, в гене MYBPC3 происходит замена аланина на пролин (c.91 G > C). Этот ген кодирует белок С, связывающий сердечный миозин [2]. Миозин совместно с актином образует миофибриллы, которые обеспечивают сокращение кардиомиоцита, мышечной клетки сердца. Из-за замены одной из составляющих белка, его функции, конечно же, нарушаются и кардиомиоциты теряют упорядоченность своей структуры. В результате, кардиомиоциты сокращаются интенсивнее, чем обычно. Из-за такого избыточного напряжения, мышечные стенки сердца гипертрофируются, то есть чрезмерно увеличивается в объеме.

Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный. У кошек породы мейн-кун, гетерозиготных по этой мутации, чаще всего не развивается утолщение стенок, и заболевание протекает без симптомов. А вот у гомозиготных развивается утолщение стенки со всеми из этого вытекающими [3].

Во время систолы (сокращения правого и левого желудочка) передняя створка митрального клапана (клапан между левым предсердием и левым желудочком) контактирует с утолщенной межжелудочковой стенкой. Таким образом создается препятствие выбросу крови из левого желудочка (рис. 2).

Развивается синдром малого выброса — обмороки, одышка, сердечные и грудные боли. Может возникнуть осложнение в виде тромбоэмболии (закупорки кровеносных сосудов тромбом).

Заболевание проявляется в самом начале жизни животного, начиная с полугода. Лечение у кошек медикаментозное и напрямую зависит от своевременности диагностики. При тромбоэмболии дополнительно включают антиагреганты, снижающие свертываемость крови. Если заболевание обнаружено на ранних стадиях, то при адекватном лечении, питании и соблюдении режима продолжительность жизни практически не сокращается.

Гипертрофическая кардиомиопатия встречается чаще всего у мейн-кунов, но также и у пород: рэгдолл, скоттиш-фолд, оцикет, британская, американская короткошерстная и бенгальская кошки.

Киста популяции или загадка полицистина-1

Поликистоз почек по праву считается самым распространенным заболеванием у кошек, встречается у 20% популяции кошек. Оно характеризуется развитием кист, которые увеличиваются в количестве и размере пропорционально с возрастом. Кисты — это заполненные жидкостью мешочки, которые сами по себе являются доброкачественными образованиями, но, если становятся слишком большими, могут нарушить работу близлежащих органов. В результате мутации, о которой рассказано ниже, кисты появляются в основном почках (рис. 3). Но также они могут появляться в головном мозге, щитовидной железе, яичниках и тд.

Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный. В гене PKD1 кошек происходит мутация c.10063 C > A (замена цитозина на аденин). Эта мутация приводит к преждевременному появлению стоп-кодона в информационной РНК. Процесс трансляции из-за этого нарушается, синтез белка останавливается слишком рано. Это приводит к потере 25% С-конца белка полицистина-1.

Пока неизвестно как точно мутировавший полицистин-1 влияет на появление кист в организме кошек. Есть предположения про его анти-апоптическую активность. Это значит, что он мешает организму самому избавляться от поломавшихся клеток, и те остаются дальше бесконтрольно делиться. Возможно также, что он влияет на пролиферацию (разрастание ткани путем деления) и дифференцировку клеток эпителия почечных канальцев. Пролиферацию он стимулирует, а вот дифференцировку клеток нарушает, вызывая дегенерацию почечных канальцев и нарушая их функции. Таким образом, заболевание может быть вызвано совокупностью этих и других факторов [3].

Интересно, что поликистоз почек сначала обнаружили только у персидских кошек. Но после того, как люди научились делать генетические тесты, оказалось, что все особи тех пород, которые получились путем скрещивания с персами, тоже рискуют заболеть. Например, такие породы как шотландская вислоухая кошка и селкирк-рекс [4].

Симптомами могут быть: плохое настроение, анорексия, потеря веса, повышенная жажда, изменение частоты мочеиспускания, повышение артериального давления, цианоз (посинение) слизистых оболочек [7].

Важно! Точная причина поликистоза, как было сказано ранее, пока неизвестна. Поэтому и лекарств для полного выздоровления нет. Но при своевременной диагностике, в том числе с участием генетического тестирования, можно подобрать препараты, которые продлят жизнь любимого питомца и улучшат ее качество [8].

Битва на мусорной свалке

Мукополисахаридоз VI типа — это одна из лизосомальных болезней накопления, считается, что примерно 6% мировой популяции кошек являются ее носителями. Лизосомы в клетках выполняют функцию «мусорщиков». Это небольшие одномембранные пузырьки с кислой средой и множеством разных ферментов внутри. Они поглощают вредные для клетки продукты обмена, с помощью гидролиза расщепляют их на мелкие молекулы и аккуратно выводят в межклеточное пространство. В этих процессах участвует множество ферментов (гидролаз), которые катализируют тот самый гидролиз [9]. В результате дефицита одного из этих ферментов расщепить «мусор» до конца не удается и он начинает накапливаться внутри клеток.

Заболевание наследуется по аутосомному-рецессивному типу. У кошек, мутация заключается в замене азотистых оснований в гене ARSB c.1427 T > C (тимин мутирует в цитозин). Из-за этого в процессе синтеза фермента арилсульфатазы В происходит аминокислотная замена, лейцин заменяется на пролин. Этот фермент как раз один из тех гидролаз, которые катализируют гидролиз в лизосомах. Но после таких изменений, фермент не будет работать и ненужные продукты метаболизма,которые должны были расщепиться, будут копиться в клетках [10].

Заболевание характеризуется накоплением гликозаминогликанов (мукополисахаридов) во многих клетках тела, в частности клетках печени, кожи, мышц, костного мозга и лейкоцитах [10].

Первые симптомы проявляются обычно в возрасте 6–8 недель, когда деформация скелета приводит к развитию «крадущейся» походки (рис. 4, котик начинает передвигаться на полусогнутых лапах, как будто крадется), и прогрессируют до 9 месяцев, после чего состояние может стабилизироваться. Мукополисахаридоз часто фенотипически выражается у кошек в виде уплощенной мордочки с широко расставленными глазами с помутневшей роговицей и маленькими ушами. Итого, основные симптомы — это замедление роста, деформация скелета, увеличение печени и помутнение роговицы [12].

Заболевание, к сожалению, пока что не лечится полностью. Лечение в основном симптоматическое, например, обезболивание и физиотерапия.Чаще всего болеют сиамские и домашние короткошерстные кошки.

Кровь не водица

Дефицит эритроцитарной пируваткиназы кошек характеризуется анемией. Анемия — это состояние, вызванное пониженным числом эритроцитов или уровнем концентрации гемоглобина в них. В случае дефицита эритроцитарной пируваткиназы анемия вызвана недостаточной активностью фермента пируваткиназы.

У эритроцитов млекопитающих, в процессе созревания, теряется ядро и клеточные органеллы. Это дает эритроцитам больше места для хранения гемоглобина, нужного для увеличения эффективности транспорта кислорода. Но отсутствие ядра имеет также и негативные последствия. Например, эритроцит не может самостоятельно делиться и восстанавливаться, ведь у него нет с собой своей ДНК. Кроме того, у них нет митохондрий и единственным путем синтеза АТФ становится гликолиз. Фермент пируваткиназа играет очень важную роль в этом процессе. Во время последнего этапа гликолиза она катализирует превращение фосфоенолпирувата в пируват [13]. В нарушении работы пируваткиназы как раз и заключается причина анемии.

Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. Оно возникает в результате мутации гена PKLR, кодирующего фермент пируваткиназу. В гене PKLR происходит мутация c.799 C > T (замена цитозина на тимин). Кошка с таким мутантным геном продуцирует мРНК печени и крови с делецией из 13 пар нуклеотидов. Происходит сдвиг рамки считывания, и появляется преждевременный стоп-кодон. (см. «Киста популяции или загадка полицистина-1»)

Из-за этой мутации пируваткиназа не синтезируется до конца, ее функции нарушаются и гликолиз становится менее эффективным [14]. В результате, в эритроцитах синтезируется меньше АТФ, их продолжительность жизни снижается. А как мы знаем, эритроциты не могут сами, с помощью деления, увеличивать свою численность. И если они умирают быстрее, чем нужно, их общее количество уменьшается. Так организм и приходит к состоянию нехватки эритроцитов, анемии. Доставка кислорода к клеткам тела сильно затрудняется, в общем, беда.

Кроме того, из-за повышения смертности эритроцитов, в крови происходит увеличение количества продуктов их распада. Например, один из опасных продуктов распада — билирубин (рис. 6). Это токсичное вещество желто-коричневого цвета, которое образуется в эритроцитах в процессе окисления гем в составе гемоглобина. Токсичность билирубина заключается в том, что при накоплении его в подкожном жире и нервной ткани, сильно нарушаются процессы синтеза АТФ. Клеткам становится труднее вырабатывать энергию для своей жизнедеятельности. Это состояние называется желтухой [15].

При заболевании у кошек наблюдается сильная вялость, слабость, потеря веса и желтуха. Мутация встречается у 15% кошек в Великобритании и Америке, чаще всего у абиссинских и сомалийских пород, а также у случайно выведенных домашних короткошерстных кошек [14].

Глаза боятся

Прогрессирующая атрофия сетчатки (rdAC-PRA) кошек — группа заболеваний сетчатки, вызывающих поражение фоторецепторных клеток (палочек и колбочек) вплоть до их гибели.

Свет входит в глаз через роговицу и, пройдя через всю толщу сетчатки, попадает на отростки светочувствительных клеток — палочек и колбочек (рис. 8). Они отправляют сообщения в мозг через зрительный нерв. Мозг переводит эти сообщения в изображения. Из-за наследственной дегенерации палочек-колбочек сигнал может начать передаваться не полностью или вообще не передаваться.

На настоящее время для некоторых пород кошек описана наследственная форма поздней дегенерации рецепторов, называемая rdAc [17]. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный, позиция мутации неизвестна. О мутантном варианте гена CEP290, вызывающем rdAc, до недавних пор не находили ни у кого, кроме абиссинской и сомали. Но оказалось, что он широко распространен и среди других пород кошек. Например, у американской короткошерстной, европейской короткошерстной, донской, гавана браун, хайлендер, мейн-кун, пикси-боб, скоттиш-фолд, сфинкс и теннесси-рекс [18].

Там чудеса: там леший бродит, глюкоза на ветвях сидит

Гликогеноз IV типа норвежских лесных кошек — это болезнь накопления мутировавшего гликогена в миоцитах (клетках мышечной ткани), гепатоцитах (клетках печени) и нейронах (клетках нервной ткани), которым страдают до 4% норвежских кошек. В норме гликоген представляет собой длинный и очень ветвистый полисахарид, состоящий из остатков альфа-глюкозы. В основном он содержится в местах высокой метаболической активности, например, в печени и мышцах, где служит важным источником энергии. При внезапном недостатке глюкозы гликоген расщепляется под воздействием ферментов. Образовавшаяся из него глюкоза поступает в кровь и обеспечивает клетки энергией. Разветвленное строение гликогена (рис. 9) обеспечивает ему быстрое освобождение углеводных остатков и очень компактную структуру. Как раз дефицит фермента, ветвящего гликоген и приводит к гликогенозу IV типа [19].

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Пораженные кошки гомозиготны по сложной перестройке ДНК в гене GBE1, который кодирует фермент разветвления гликогена. Один из экзонов (кодирующих участков гена) вырезается, а на его место становится фрагмент из 334 пар нуклеотидов, который простирается от интрона 11 до интрона 12. После таких масштабных изменений функции фермента нарушаются. В результате, структура гликогена меняется, он перестает ветвиться, соответственно, труднее расщепляется до глюкозы и становится менее компактным.

Наиболее распространенной формой проявления заболевания является мертворождение или смерть в течение нескольких часов после рождения. Скорее всего, это связано с тем, что гликоген труднее расщепляется и котятам не хватает глюкозы для производства энергии во время родов и в первые часы жизни. Но если котенок все-таки выживает, то к 8-месячному возрасту у него наблюдается сильная мышечная слабость, атрофия и судороги, а также неспособность пользоваться конечностями.

Гликогеноз не проявляется у особей, гетерозиготных по мутации. Но они будут носителями и передадут заболевание части своего потомства [20].

Заключение

Заболевания, описанные в статье, я отбирала так:

1. На сайтах нескольких московских ветеринарных клиник посмотрела списки заболеваний для которых проводится генетическое тестирование.

2. Выбрала заболевания, для которых подробно описаны механизмы наследования и патология.

Поэтому в статье описаны далеко не все возможные генетические заболевания кошек, а лишь те, для которых проводится генетическое тестирование и про которые есть подробные исследования в открытом доступе.

И все же в статье были представлены одни из наиболее частых генетических заболеваний породистых кошек. На них обязательно стоит обратить внимание, если хотить сделать своему питомцу генетическое тестирование. Но есть и многие другие, так что, в любом случае, для начала нужно проконсультироваться со специалистом.

Стоит ответственно относиться к проблеме генетических заболеваний. Ведь даже если у животного нет явных признаков болезни, оно все равно может оказаться носителем мутантного аллеля. Берегите своих домашних любимцев!

Литература

1. Шапошникова С. (2024). Типы наследования. Основы биологии;
2. Mia TN Godiksen, Sara Granstrøm, Jørgen Koch, Michael Christiansen. (2011). Hypertrophic cardiomyopathy in young Maine Coon cats caused by the p.A31P cMyBP-C mutation - the clinical significance of having the mutation. Acta Vet Scand. 53;
3. Madhulika Sharma, Gail A. Reif, Darren P. Wallace. (2019). In vitro cyst formation of ADPKD cells. Methods in Cell Biology. 93-111;
4. Leslie A Lyons. (2015). DNA mutations of the cat. Journal of Feline Medicine and Surgery. 17, 203-219;
5. Как нонсенс-мутации ген обижали, и что потом было;
6. Как нонсенс-мутации ген обижали. А может, не обижали, и всё было иначе?;
7. Дорофеева В.П., Процкая А.С., Осипова М.Е. (2018). Возрастные и породные аспекты поликистоза почек у кошек. Вестник Омского государственного аграрного университета. 2, 83–88;
8. Поликистоз почек у кошек. (2024). Городской ветеринарный онкологический центр «Прайд»;
9. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. М.: «Мир», 2000. — 469 с.;
10. Giancarlo Parenti, Generoso Andria, Andrea Ballabio. (2015). Lysosomal Storage Diseases: From Pathophysiology to Therapy. Annu. Rev. Med. 66, 471-486;
11. P. Wang, J. Sorenson, S. Strickland, C. Mingus, M.E. Haskins, U. Giger. (2015). Mucopolysaccharidosis VII in a Cat Caused by 2 Adjacent Missense Mutations in the GUSB Gene. Veterinary Internal Medicine. 29, 1022-1028;
12. Мукополисахаридоз VI (MPS VI) кошек. (2024). Независимая ветеринарная лаборатория «Шанс Био»;
13. A. V. Bankole, E. A. Chernyak. (2020). Pyruvate kinase deficiency: epidemiology, molecular analyses and modern diagnostic approaches (literature review). Ross. ž. det. gematol. onkol. 7, 86-93;
14. Robert A Grahn, Jennifer C Grahn, Maria CT Penedo, Chris R Helps, Leslie A Lyons. (2012). Erythrocyte Pyruvate Kinase Deficiency mutation identified in multiple breeds of domestic cats. BMC Vet Res. 8, 207;
15. Существуют три типа нарушений обмена билирубина. (2024). Биохимия для студента;
16. Annie Oh, Jacqueline W. Pearce, Barbara Gandolfi, Erica K. Creighton, William K. Suedmeyer, et. al. (2017). Early-Onset Progressive Retinal Atrophy Associated with an IQCB1 Variant in African Black-Footed Cats (Felis nigripes). Sci Rep. 7;
17. Прогрессирующая атрофия сетчатки. (2024). Vet Union;
18. Progressive Retinal Atrophy (PRA rdAc) (Abyssinian). (2024). UC Davis School of Veterinary Medicine, Veterinary Genetics Laboratory;
19. John C. Fyfe, Rebeccah L. Kurzhals, Michelle G. Hawkins, Ping Wang, Naoya Yuhki, et. al. (2007). A complex rearrangement in GBE1 causes both perinatal hypoglycemic collapse and late-juvenile-onset neuromuscular degeneration in glycogen storage disease type IV of Norwegian forest cats. Molecular Genetics and Metabolism. 90, 383-392;
20. Glycogen Storage Disease type IV (GSD IV) in Norwegian Forest Cats. (2024). UC Davis School of Veterinary Medicine, Veterinary Genetics Laboratory.