Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

---

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

---

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Как устроена система обоняния

Обоняние — крайне важное чувство, позволяющее животным ориентироваться и выживать в окружающем мире. Для большинства животных это чувство имеет первостепенную важность: такие организмы называют макросматиками, поскольку они обладают развитым обонянием. Существуют и такие животные, у которых обоняние практически отсутствует (например дельфины). Человека, приматов и грызунов считают микросматиками из-за слабо развитой обонятельной системы. Для нас важны зрение, слух и осязание, и только потом — обоняние. Однако лишившись способности воспринимать ароматы, мы понимаем, какую огромную роль в нашей жизни играет это чувство. Для начала разберемся, как устроена система обоняния.

Чувство обоняния наряду с чувством вкуса относится к системе хеморецепции, то есть восприятию химических веществ из окружающей среды [1]. Структуры, участвующие в восприятии и анализе запахов, вместе составляют обонятельную сенсорную систему (рис. 1).

Первым звеном является обонятельный эпителий, расположенный в носовой полости на верхней носовой раковине. Общая поверхность обонятельного эпителия в обеих половинках носа взрослого человека невелика — всего около 5 см² (для сравнения: у кролика — 7–10 см², у собак — до 200 см²). Его основу составляют обонятельные сенсорные клетки (у человека их около 10 млн, у кролика — 100 млн, у немецкой овчарки — 2200 млн), они по своей сути являются биполярными нейронами (дендрит направлен в носовую полость, а аксон тянется через пластинку решетчатой кости к обонятельной луковице). На конце дендрита располагается от 6 до 12 ресничек, похожих на щупальца, — именно они взаимодействуют с молекулами пахучих химических веществ, или одорантов, и запускают процесс восприятия и анализа запахов. Реснички смогут «засечь» запах, только если одорант растворится в слизи, в которую они погружены и которую вырабатывают Боуменовы железы. Слизь создает оболочку для сенсорных нейронов, защищая их. Пахучие вещества связываются с рецепторами на мембране ресничек обонятельных нейронов, запуская каскад биохимических реакций, результатом которых служит сдвиг мембранного потенциала покоя и возбуждение нейрона.

Каждый аромат имеет сотни пахучих молекул, которые улавливаются обонятельными рецепторами, причем каждый обонятельный сенсорный нейрон распознает несколько разных одорантов, а каждый одорант активирует несколько разных нейронов. Выходит так, что каждый одорант активирует определенную комбинацию рецепторов, будто воспроизводит аккорд на нашей обонятельной «клавиатуре». В результате ароматы звучат как целый оркестр в нашем головном мозге [2].

Для того чтобы рецепторные нейроны качественно выполняли свою функцию, в обонятельном эпителии содержатся стентакулярные (поддерживающие, или опорные) и базальные (горизонтальные и шаровидные) клетки. Первые удаляют мертвые нейроны, токсичные агенты и поддерживают водный и солевой баланс в слизи. Стоит нарушить этот баланс — и распознавание одоранта ресничками не произойдет. Функция базальных клеток не менее важна — они ответственны за регенерацию обонятельного эпителия (как в норме, так и при повреждении), то есть непрерывно производят новые обонятельные клетки, продолжительность жизни которых составляет 6–8 недель.

Вернемся к обонятельным рецепторам. После связывания одоранта с рецепторами обонятельных нейронов нервный импульс распространяется по аксону, чтобы передать информацию дальше в центры головного мозга. Аксоны проходят сквозь слой соединительной ткани (lamina propria), затем через отверстия решетчатой кости, отделяющей носовую полость от полости черепа, и достигают обонятельной луковицы, которая служит первым центром обработки обонятельной информации в головном мозге [3]. Здесь разветвленные окончания аксонов обонятельных нейронов взаимодействуют с дендритами нейронов второго порядка, формируя сферические структуры — клубочки. За обработку сигналов всех обонятельных клеток одного типа отвечает один и тот же клубочек обонятельной луковицы. Этот важный факт установили ученые Линда Бак и Ричард Эксел, получившие в 2004 году Нобелевскую премию за исследования обонятельных рецепторов млекопитающих.

К нейронам второго порядка относят крупные митральные и более мелкие пучковые клетки, несущие информацию о запахах по обонятельному тракту в кору головного мозга. Можно представить себе масштабность процесса проведения нервного импульса в обонятельной системе, узнав численное соотношение разных участников этой эстафеты. У человека имеется около 2000 клубочков, в каждом из которых формируются контакты между 25 000 аксонов обонятельных рецепторов и дендритами 45 митральных и 60 пучковых клеток [1].

По обонятельному тракту информация о запахе распространяется к высшим центрам обработки информации — к различным структурам переднего мозга (переднему обонятельному ядру, миндалине, ядрам перегородки, ядрам гипоталамуса, гиппокампу, препириформной коре и др.), большинство из которых рассматриваются как ассоциативные центры. Они связывают обонятельную систему с другими сенсорными системами, тем самым организуя сложные формы поведения — пищевого, полового, оборонительного и т.д. [1]. Не раз мы на собственном опыте убеждались, что ароматы способны пробуждать эмоции и воспоминания.

Выделяют три центра обработки обонятельной информации в головном мозге: древнюю обонятельную систему (обеспечивает рефлексы на запаховые раздражители), старую (отвечает за выбор пищи, пригодной к употреблению, и за отказ от токсических веществ) и новую (отвечает за осознанное восприятие и анализ обонятельной информации) [1].

Как возникает зáпаховая слепота при COVID-19

Больше года назад появились сообщения о вспышке острой респираторной инфекции в Китае, возбудителем которой оказался новый коронавирус SARS-CoV-2. Болезнь назвали коронавирусной инфекцией 2019 года (COVID-19). Подробнее об этом, а также строении и жизненном цикле вируса вы можете прочитать в статьях «Биомолекулы» [4], [5] (рис. 2).

SARS-CoV-2 — это содержащий одноцепочечную РНК вирус с похожими на зубцы короны S-гликопротеинами на поверхности. У 85,6% инфицированных вирусом SARS-CoV-2 людей наблюдается нарушение обонятельной функции [6], или зáпаховая (обонятельная) слепота, — она может проявляться в виде утраты чувства обоняния (аносмии) или его снижения (гипосмии).

В современной неврологии обонятельная дисфункция описана при нейродегенеративных заболеваниях: при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона [7]. При воздействии других респираторных вирусов также может наблюдаться потеря или снижение обоняния, однако механизм этого явления совершенно другой. Чаще всего при ОРВИ мы не чувствуем запахов из-за отека и воспаления слизистой носа.

Каким же образом злосчастный вирус SARS-CoV2 лишает нас обоняния? На каком этапе проведения информации о тех или иных пахучих веществ от обонятельного эпителия к высшим центрам обработки сигналов он действует? Несмотря на большое число исследований, эти вопросы до сих пор остаются не до конца выясненными.

Важнейшим механизмом обонятельной дисфункции считают вирусное повреждение клеток обонятельного эпителия [8]. Вирус проникает в клетку, связываясь с определенными рецепторами на поверхности клеток. ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент-2) служит рецептором, который связывается с вирусным S-белком (Spike) и облегчает проникновение вируса в клетку [8]. При их взаимодействии белок S расщепляется под действием поверхностной протеазы TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза-2), но здесь могут быть задействованы и другие ферменты (такие как фурин, катепсин B и L, CTSB/CTSL) [8].

Интересно, что в обонятельном эпителии рецепторы ACE2 и TMPRSS2 экспонируются на поверхности не всех клеток, а только стентакулярных и горизонтальных базальных клеток, а также клеток Боуменовых желез [8]. Однако многие вирусы, в том числе и коронавирусы (включая SARS-CoV-2), попадают из носового эпителия в обонятельную луковицу и далее в другие отделы мозга и могут повреждать нервную ткань [9]. Рецепторы ACE2 и TMPRSS2 также обнаружены на поверхности обонятельной луковицы на перицитах сосудов (это клетки соединительной ткани, которые обслуживают кровеносные капилляры мозга) [8].

Повреждение обонятельного эпителия — это, вероятно, основной механизм обонятельной слепоты, возникающий при нарушениях нормальной структуры и функции эпителия, а косвенное воздействие вируса на обонятельную луковицу происходит при повреждения поддерживающих клеток. Однако не так давно был обнаружен еще один путь проникновения вируса в клетки через рецептор нейропилин-1 (NRP1), который синтезируется обонятельными сенсорными нейронами и их клетками-предшественниками [10]. Нейропилины (трансмембранные рецепторы) участвуют во многих физиологических процессах, включая развитие нейронов, ангиогенез и регуляцию иммунных реакций. Этот путь проникновения вируса может напрямую повреждать нейроны и вызывать перенос вирусных частиц к обонятельной луковице по аксонам, объясняя, почему у некоторых пациентов с COVID-19 обонятельная функция долго не восстанавливается [10].

Таким образом, есть несколько возможных и не исключающих друг друга механизмов потери обоняния у пациентов с COVID-19 [8–10]:

1. Местная инфекция опорных и сосудистых клеток в носовой полости и обонятельной луковице может изменять работу обонятельных рецепторных нейронов или нейронов обонятельной луковицы, вызывая мощные воспалительные реакции и блокируя эффективную передачу сигналов в мозг.
2. Повреждение вирусом стентакулярных клеток и клеток Боуменовой железы может приводить к гибели обонятельных рецепторных нейронов, нарушая восприятие запаха.
3. Повреждение сосудов может снижать кровоснабжение обонятельной луковицы и приводить к воспалению и изменению ее работы.
4. Прямое воздействие вируса на обонятельные сенсорные нейроны нарушает работу и разрушает клетки, а также обеспечивает передвижение вирусных частиц в обонятельную луковицу.
5. Могут существовать и другие механизмы, связанные с изменением работы иммунных клеток, но влияющие на функцию обонятельной системы.

Особенности зáпаховой слепоты при COVID-19 и прогнозы выздоровления

Запаховая слепота при COVID-19 имеет ряд особенностей [6], [11]. Например, на частоту ее возникновения влияет гендер: женщины страдают аносмией/гипосмией чаще мужчин [6]. Помимо этого, обонятельная дисфункция встречается у пациентов с легкой или умеренной формами болезни. В 11,8% случаев аносмия возникает до, в 65,4% случаев — после, в 22,8% случаев — одновременно с общими или ЛОР-симптомами коронавирусной инфекции [6]. В 18,2 % случаев аносмия наблюдается без назальных симптомов (нарушения носового дыхания, повышения назальной секреции). Большинство пациентов с нарушениями обоняния (79,6%) страдают аносмией, остальные 20,4% — гипосмией. Часть заболевших жаловалась на внезапное появление нетипичных запахов серы, нашатыря, уксуса, гари и т.д. Такие симптомы относят к фантосмии (то есть ощущению фантомных запахов, или обонятельным галлюцинациям) и паросмии (искаженному ощущению запаха) [11]. К сожалению, обонятельные иллюзии говорят о повреждении центральных структур анализа запахов.

Многих волнует вопрос, как долго длится это состояние запаховой слепоты. К счастью, у большинства пациентов с COVID-19 работа обоняния восстанавливается спустя примерно 2–4 недели после нарушения [11] или, по другим данным, в течение 8 дней после выздоровления (то есть при отсутствии общих и ЛОР-симптомов) [6]. Для лечения обонятельной слепоты нос орошают физиологическим раствором и растворами кортикостероидов, принимают витамины и микроэлементы [6].

Быстрое избавление от аносмии указывает на то, что целью SARS-CoV-2 являются не сами обонятельные сенсорные нейроны, а стентакулярные клетки. Но все же остается небольшой процент пациентов, у которых нарушение обоняния длится месяцы. Пока нет однозначного ответа, почему у одних людей восстановление обоняния занимает несколько дней, а у других растягивается на месяцы, а возможно и годы. Также неясно, будут ли сохраняться нарушения обоняния у пациентов в течение жизни, и если да, то, как долго. Вероятно, при повреждении вирусом значительной части базальных клеток и/или обонятельных сенсорных нейронов, времени на восстановление обонятельного эпителия может понадобиться гораздо больше.

Заключение

Зачастую мы не придаем особого значения способности обонять — ровно до тех пор, пока не лишаемся ее. Кажется невозможным, если мир вдруг перестанет пахнуть, а еда станет безвкусной. Новый вирус показал нам, каково это — вдруг потерять такую важную связь с окружающим миром. К счастью, шансы на выздоровление высоки. Не теряйте нюх к жизни!

Литература

1. Гайтон А.К. и Холл Дж.Э. Медицинская физиология. М.: «Логосфера», 2008;
2. Сколько запахов способен воспринимать человек? (2017). Телеканал «Наука»;
3. Майоров В. (2007). Восприятие запахов. «Наука и жизнь». 2;
4. Откуда появились человеческие коронавирусы?;
5. 2019-nCoV: очередной коронованный убийца?;
6. Jerome R. Lechien, Carlos M. Chiesa-Estomba, Daniele R. De Siati, Mihaela Horoi, Serge D. Le Bon, et. al.. (2020). Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 277, 2251-2261;
7. A.I. Kryukov, A.A. Kazakova, A.B. Hecht. (2020). Smell impairment in COVID-19 patients: mechanisms and clinical significance. Vestn. otorinolaringol.. 85, 93;
8. David H. Brann, Tatsuya Tsukahara, Caleb Weinreb, Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, et. al.. (2020). Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Sci.Adv.. 6, eabc5801;
9. Claire Hopkins, Jerome R. Lechien, Sven Saussez. (2021). More that ACE2? NRP1 may play a central role in the underlying pathophysiological mechanism of olfactory dysfunction in COVID-19 and its association with enhanced survival. Medical Hypotheses. 146, 110406;
10. Ludovico Cantuti-Castelvetri, Ravi Ojha, Liliana D. Pedro, Minou Djannatian, Jonas Franz, et. al.. (2020). Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science. 370, 856-860;
11. Victor Gorzkowski, Sibylle Bevilacqua, Alexandre Charmillon, Roger Jankowski, Patrice Gallet, et. al.. (2020). Evolution of Olfactory Disorders in COVID ‐19 Patients. The Laryngoscope. 130, 2667-2673;
12. Andrea Rinaldi. (2007). The scent of life. EMBO Rep. 8, 629-633;
13. Colin D. Funk, Craig Laferrière, Ali Ardakani. (2020). A Snapshot of the Global Race for Vaccines Targeting SARS-CoV-2 and the COVID-19 Pandemic. Front. Pharmacol.. 11.