https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/products-and-services/promotions/russia-promos.html?cid=bid_cbu_sbu_r03_ru_cp1381_pjt6312_we43366_0db_bim_da_awa_at_s00_Biomolec
Подписаться
Оглавление
Биомолекула

История автоматизации: от сифона к лаборатории роботов

История автоматизации: от сифона к лаборатории роботов

  • 295
  • 0,2
  • 0
  • 0
Добавить в избранное print
Обзор

В роботизированное будущее: жми на газ!

иллюстрация Анастасии Волчок

Автоматизация — основа современной экспериментальной науки. В любой исследовательской лаборатории есть компьютеры и приборы, которые автоматизируют и существенно упрощают пробоподготовку, проведение экспериментов или анализ результатов. А уж в клинических и промышленных лабораториях или отделах разработки фармацевтических компаний можно найти полностью роботизированные модули или их комплексы, которые берут на себя заботы о приеме, анализе и хранении образцов. В этой статье, которая открывает спецпроект про автоматизацию в биологии, мы расскажем, как всё начиналось и как мы пришли к тому, что есть сейчас.

Автоматизация в биологии

Beckman Coulter Life Sciences

Работа в современной биологической лаборатории кардинально отличается от той, что велась в ней каких-то 100–150 лет назад. Многие процедуры давно превратились в рутину, которую зачастую выполняет не сам экспериментатор, а автоматизированные приборы. Это позволяет не только упростить процесс, но и высвободить время для новых творческих задач. В спецпроекте «Автоматизация в биологии» мы проследим, какой путь прошли современные приборы, повсеместно использующиеся в экспериментах по геномике и протеомике, цитометрии, генной инженерии и драг-дизайну.

Куратором спецпроекта стал Денис Баев — глава центра коллективного пользования по проточной цитометрии и сортировке клеток Института канцерогенеза Кандиоло, Италия.


Партнер спецпроекта — компания Beckman Coulter Life Sciences, мировой лидер в разработке решений для автоматизации сложных биомедицинских лабораторных процессов.

Автоматизация необходима по нескольким причинам. Во-первых, машины меньше ошибаются. Уже сейчас специалисты говорят о кризисе воспроизводимости в современной науке [1–3]. Автоматизация же помогает избежать неточностей и ошибок, которые появляются из-за человеческого фактора. Во-вторых, для обслуживания автоматизированной лаборатории нужно меньше сотрудников, и это может существенно снизить стоимость проведения анализов или разработки лекарств [4], [5]. К тому же автоматизация позволяет оптимизировать процессы и работать 24 часа в сутки — всё делается быстрее. Наконец, для работы с автоматизированным оборудованием не нужно обладать глубинными познаниями в инженерии и электронике: достаточно выбрать нужные параметры процесса и нажать на кнопку. Всё это освобождает исследователей от рутины и позволяет им сконцентрироваться на творческих задачах.

Конечно, так было не всегда. Первое упоминание автоматизированного устройства для лаборатории появилось менее 150 лет назад — в 1875 году [6]. А еще до 50-х годов прошлого века не существовало готовых решений: исследователям приходилось быть по совместительству и инженерами и самим конструировать нужные для своих задач аппараты. В этом обзоре, который открывает цикл статей об автоматизации разных областей биологических исследований, мы попробуем разделить эволюцию автоматизации на этапы и понять, как меньше чем за 150 лет мы прошли путь от стеклянных трубок до полностью роботизированных лабораторий, почти не требующих участия человека.

В начале было стекло...

Отправной точкой в истории лабораторной автоматизации можно назвать изобретение, впервые упомянутое в 1875 году в журнале American Chemist [7]. Таддеус М. Стивенс, профессор аналитической химии из Индианы, описал механизм, который позволял оставлять без присмотра процесс промывки фильтрата. Это был стеклянный резервуар с двумя отверстиями: одно для выхода жидкости для промывки, второе — для поступления воздуха. Размер последнего можно было менять: чем оно больше, тем быстрее капала жидкость (рис. 1а).

Чтобы еще лучше контролировать процесс, исследователи начали использовать капилляры и сифоны. На рисунке 1б изображено одно из таких устройств: конец капилляра достигал воронки с фильтратом, и через него же поступал воздух в резервуар с промывочной жидкостью [8]. Когда воронка наполнялась, конец капилляра оказывался погружен. Воздух в емкость не поступал, и жидкость не капала. Когда воронка опустошалась, в капилляр начинал попадать воздух, и жидкость снова капала на воронку. Конкретно этот прибор был описан в 1917 году — стекло было основным материалом автоматизации еще долго, вплоть до 1950-х годов.

Сифоны — это изогнутые трубки, по которым жидкость может течь вверх без использования насоса, движимая дальнейшим током вниз. Их изобретение приписывается еще древним египтянам, а в 1892–1894 годах они легли в основу первых автоматической бюретки [9] и пипетки [10]. Принцип работы обеих схож: жидкость набирается в трубку резиновой грушей или ртом, а избыток жидкости, оказавшийся над нулевым уровнем, сливается обратно в сосуд через внутренний или внешний сифон (рис. 1В).

Первые опыты автоматизации лабораторных устройств

Рисунок 1. Первые опыты автоматизации лабораторных устройств. а — Первое автоматизированное устройство для автоматической промывки фильтрата, 1875 г. б — Прибор для промывки фильтрата с капилляром, который контролирует поступление жидкости для промывки, 1917 г. в — Первая автоматическая пипетка, 1894 г.

Итак, первые лабораторные автоматизированные приборы использовались в основном в аналитической химии для промывки фильтратов и проведения экстракций. Это были системы из стеклянных резервуаров, капилляров и сифонов; они имели сложную форму и в большинстве случаев выдувались конечными потребителями под конкретные задачи. Ни о каких коммерческих готовых решениях для лабораторий еще не было и речи. Однако они начали появляться и в других областях: потребителем первого автоматизированного устройства, которое можно было просто купить, ничего не изобретая и не конструируя, стала, пожалуй, важнейшая индустрия того времени — угольная. Для нее была создана дробилка для угля Sturtevant Automatic Coal Crusher, которая помогала получать однородные образцы для анализа качества сырья. Машина тщательно перемалывала кусочки угля и отбирала определенную часть полученной смеси.

Искра и электричество. Первая мировая и автоматизация промышленности

Стеклянные детали, несмотря на хрупкость и сложность в обращении, использовались в лабораториях еще долго — их закат стал очевиден только в 50-х годах XX века. Однако они плохо подходили для задач промышленности или военных нужд, и в первой четверти двадцатого века началась новая эра автоматизации — электрическая.

Во время Первой мировой войны стороны конфликта активно использовали воздушные шары, чтобы следить за движениями войск противника. Чтобы автоматически находить дефекты шаров, в 1915 году был придуман катарометр [11], или детектор газа по теплопроводности (рис. 2а), — сейчас такие используются в газовых хроматографах. Принцип работы прибора — измерение изменения проводимости нити накаливания под струей газа. Через нить накаливания пропускается постоянный ток, и при прохождении чистого газа температура нити остается постоянной. При добавлении другого газа, который обладает другой теплоемкостью, меняется общая теплоемкость смеси и, соответственно, проводимость нити.

Электричество проникло и в лаборатории. Титрование — способ определения количества вещества в растворе — играет огромную роль и в аналитической химии, и на производствах, и в клинических анализах. Принцип прямого титрования таков: к раствору с неизвестным количеством искомого вещества постепенно добавляют реагент, и по тому, сколько его пришлось израсходовать, определяют содержание вещества в исходном растворе. Ключевой момент метода — определение конечной точки титрования, то есть секунды, когда реакция завершена, и надо прекратить добавление реагента. Эту точку можно определять по изменению цвета, электродному потенциалу, pH, проводимости раствора и многими другими способами.

В 1959 году выпустили руководство по автоматическим титраторам [12]. К тому моменту их было множество — в обзоре есть сравнение десятка коммерческих приборов. Согласно нему, первый полуавтоматический титратор был создан в 1914 году — он автоматически определял конечную точку по изменению электродного потенциала. В 1928 году изобрели первый прибор, который использовал фотоэлемент, чтобы определять конечную точку по изменению цвета раствора, и радиолампу, чтобы дополнительно усиливать сигнал. По заявлению изобретателей, такой прибор был в 165 раз чувствительнее человеческого глаза. А в 1933 году на бумажном производстве появился первый полностью автоматизированный титратор, в котором было автоматизировано добавление и образца, и реагентов (рис. 2б) [13]. С одной стороны приемника образца находился сифон, ведущий в титровальную емкость, а с другой — столбик ртути. Когда приемник наполнялся, столбик ртути поднимался, замыкая два электрических контакта. В результате срабатывали клапаны, которые выливали предыдущий образец из емкости для титрования, и та постепенно наполнялась свежим раствором. По пути из приемника к образцу добавлялся индикатор. Фотоэлемент фиксировал результат титрования, который записывался самописцем.

Катарометр

Рисунок 2а. Первый автоматический детектор по теплопроводности — катарометр, 1915 г.

Первый полностью автоматизированный титратор

Рисунок 2б. Первый полностью автоматизированный титратор, 1933 г.

Другим важным аналитическим изобретением стал pH-метр. От его отсутствия особенно страдала сахарная индустрия: рафинирование — это многоступенчатый процесс, и на многих этапах важно контролировать pH раствора. В 1928 году производители попытались использовать вольфрамово-каломельные электроды, но их было сложно калибровать и менять, они часто выходили из строя, и оказалось проще использовать обычные pH-индикаторы.

Использование pH-метров отложили, но ненадолго. В 1934 году Арнольд О. Бекман, профессор Калифорнийского технического университета, изобрел первый современный pH-метр (рис. 3а) [14]. Хотя изначальный «оптимистичный» расчет показывал, что он продаст порядка 600 экземпляров за 10 лет, в первый же, 1936, год у него купили 444 прибора. Новая модель G (рис. 3б) была представлена в 1937 году и продавалась до 50-х — к 1955 году продали более 126 тысяч приборов. Это изобретение стало первым успешным проектом компании National Technical Laboratories — будущей Beckman Instruments, а позднее — Beckman Coulter. Это изобретение было настолько значимым, что в 2004 году Американское химическое сообщество признало первый pH-метр Национальной исторической химической вехой (ACS National Historical Chemical Landmark).

Первая модель pH-метра

Рисунок 3а. Первая модель pH-метра, 1934 г.

Коммерческая модель pH-метра G

Рисунок 3б. Коммерческая модель pH-метра G, 1937 г.

Таким образом, к концу 30-х годов XX века стало понятно, что автоматизация необходима не только промышленности, но и лаборатории: она делает производство стабильнее, исследования проще, продукт — однороднее и дешевле, а его выход — больше.

Новая война — новый всплеск автоматизации

Участие во Второй мировой войне потребовало от всех стран, включая США, беспрецедентного роста промышленности [15]. Это наращивание мощностей осуществлялось силами большого количества быстро нанятых и не очень квалифицированных сотрудников. Чтобы делать сложную аналитическую работу и контролировать производство при ограниченных познаниях в физике и инженерии, им было необходимо полностью или полуавтоматическое оборудование. В дело пошли все прошлые наработки: например, стекло и электричество встретились в сифоне-таймере, который позволял включать и выключать прибор через регулярные промежутки времени. Устройство состояло из трубки, внутри которой находились электрические контакты и к которой присоединялся сифон. Когда трубка заполнялась водой, контакты замыкались, и прибор включался. Постепенно вода заполняла сифон и уходила по нему в другую емкость — контакты открывались, прибор выключался. Длительность циклов можно было регулировать глубиной расположения контактов: чем они выше, тем цикл короче.

Многие технологии были направлены на экономию и повторное использование реагентов и ценных металлов: так, самым сложным оборудованием того времени стал прибор для автоматического контроля тока при разделении меди и олова в растворе соляной кислоты.

Возросла и потребность в фармацевтических исследованиях, например, изучении пенициллина и витаминов. В этих целях использовали первый коммерческий спектрофотометр DU, изобретенный тем же Арнольдом О. Бекманом [16], и работающий как в видимой, так и в УФ-части спектра (рис. 4а). До изобретения прибора в 1941 году набор оборудования для нахождения биомолекул и измерения их содержания обходился лабораториям в $3000 — по тем временам огромную сумму [17]. Нужно было проанализировать образец много раз при разных длинах волн, зафиксировать эти спектры на множестве фотопластинок и нанять специалиста, который сравнил бы эти спектры и составил один общий. Новый прибор сделал анализ сложных смесей точным и быстрым — то, что раньше требовало неделю, теперь занимало часы и минуты. Современные спектрофотометры (рис. 4б) построены по тем же принципам, что и их прародитель: в них есть такая же кварцевая призма и фотоэлемент, усиливающий сигнал.

Первый спектрофотометр DU

Рисунок 4а. Первый спектрофотометр DU, или Beckman DU, National Technical Laboratories (позже Beckman Instruments), 1941 г.

Современный спектрофотометр DU 730

Рисунок 4б. Современный спектрофотометр DU 730, Beckman Coulter

Спектрофотометр стал одной из первых «черных коробочек» в лаборатории: исследователю не надо было разбираться в принципах механизма: он покупал прибор, ставил в него образцы, закрывал крышку, задавал нужные параметры и получал результат. По значимости для современного мира некоторые сравнивают этот прибор с первой машиной Форда — настолько же революционным и коммерческим было изобретение. Нобелевский лауреат Брюс Меррифилд назвал спектрофотометр, возможно, самым важным изобретением на пути развития биологической науки.

В 1956 году появился первый автоматический анализатор Technicon AutoAnalyzer (рис. 5а). Это был анализатор крови, который за две с половиной минуты измерял в ней уровень мочевины, сахара и кальция — основных веществ, по которым судят о наличии диабета, почечной недостаточности и других заболеваний. Компания Technicon позже стала частью Siemens, а сейчас пациенты могут делать простые анализы крови сами при помощью портативных анализаторов (рис. 5б) .

Наша статья посвящена, в основном, автоматизации лабораторных процессов, но о том, что происходит в клинике, можно прочитать, например, в статье «Что они делают с нашей кровью? Это уже клиника» [20]. — Ред.

Первый автоматический анализатор крови

Рисунок 5а. Первый автоматический анализатор крови Technicon AutoAnalyzer — измеряет уровень глюкозы, мочевины и кальция (1957 г.)

Современный автоматический анализатор крови

Рисунок 5б. Современный автоматический анализатор крови EasyTouch® GCU — измеряет уровень глюкозы, холестерина и мочевой кислоты

Таким образом, всего за пару десятков лет фокус приложения автоматизации сместился со стекла на электричество, а итоговые приборы стали доступны для работы конечному потребителю практически с любой подготовкой: оказалось достаточно купить подходящую машину, вставить образцы и нажать на кнопку.

Компьютер и роботы

Все пути современной лаборатории (как и квартиры) ведут к компьютеру: он задает параметры, контролирует их соблюдение, получает и обрабатывает полученные данные. Первое упоминание компьютера в связи с автоматизацией пришлось на 1948 год. Компания Reeves Instrument Corporation начала рекламировать аналоговый компьютер, который моделировал дифференциальные уравнения (рис. 6а). Это было нужно химикам-исследователям и тем, кто придумывал автоматическое оборудование для контроля производственных процессов. А уже через четыре года в лабораторию пришел и цифровой компьютер: Atlantic Refining Company совместила его с масс-спектрометром (рис. 6б) [21]. Это устройство могло сделать полный анализ смеси из двадцати углеводородов за 10 минут и напечатать результат на бумажной ленте. Так появилось привычное современное сочетание прибора с ПК.

Первые применения компьютеров в лаборатории

Рисунок 6а. Первые применения компьютеров в лаборатории. Реклама аналогового компьютера REAC, Reeves Instrument Corporation, 1948 г.

Первые применения компьютеров в лаборатории

Рисунок 6б. Первые применения компьютеров в лаборатории. Масс-спектрометр модели 21-101, использовался Atlantic Refining Company с цифровым компьютером, Consolidated Engineering Corporation.

Следующим этапом на пути к полностью автоматизированной лаборатории стала роботизация. Первого промышленного робота запатентовали в 1961 году: это был простой манипулятор Unimate, который «служил» на сборочной линии General Motors (видео 1). В последующие 1960–70-е годы роботы играли важную роль в космической программе США, их управление развивалось, а размеры становились все меньше. И, конечно, скоро им нашлось место во вполне земных лабораториях.

Видео 1. Работа манипулятора Unimate

В 1981 году была основана компания Zymark Corporation [22], которая выпустила Zymate Laboratory Automation System (рис. 7а) — единственную на тот момент систему, специально разработанную для химических и биотехнологических лабораторий. Ее центральным звеном был Zymate Robot — манипулятор под контролем микропроцессора, который крутился, двигался по горизонтали и вертикали и мог поднимать и перемещать пробирки, мерные стаканы и колбы, переливать жидкости из одной емкости в другую и, главное, быстро передвигаться между несколькими лабораторными станциями, расставленными вокруг него. Он мог совершать лабораторные манипуляции, получать данные и проверять их по заданному критерию качества, при необходимости перепроверять образцы, ставить стандарты и контроли или менять процедуру, пока не будет получен достоверный результат. В 1982 году робот был представлен публике на Питтсбургской конференции по аналитической химии и прикладной спектроскопии PittCon. Там методом твердофазной экстракции он разделил популярный напиток — виноградный Kool-Aid — на три компонента: красный, синий и прозрачный (рис. 7б).

The Zymate Laboratory Robotic System

Рисунок 7а. Первая автоматическая лабораторная система The Zymate Laboratory Robotic System, Zymark Corporation, 1982 г.

Kool-Aid

Рисунок 7б. Виноградный Kool-Aid

К 1986 году компания представила обновленную версию системы, в ней были новые лабораторные станции, сменные кисти и интерфейсы [23]. В нее можно было интегрировать разные аналитические инструменты и увеличивать производительность лабораторий с учетом их нужд и запросов. Так, подобные роботы стали использоваться в преаналитической подготовке образцов, а также в тестировании эффективности и стабильности препаратов в фармацевтической индустрии. Работники же клинических лабораторий начали использовать их для лабораторных анализов, которые было сложно выполнять вручную: например, для иммуногистохимического анализа рецепторов к эстрогенам [24].

Лабораторная автоматизация на полную катушку: 1980–90-е годы XX века

Следуя за успехом Zymate, многие другие компании представили свои решения для автоматизации лабораторных процессов. В первую очередь это было оборудование для точного и массового дозирования, которое снижало вероятность человеческой ошибки в этом простом, но монотонном процессе. Именно в то время обозначились основные игроки современного рынка автоматического лабораторного оборудования. Так, в 80-х появились платформы Hamilton Microlab. В начале 90-х годов устройство Microlab 2200 использовалось, например, для автоматизации измерения уровня гликогемоглобина методом аффинной хроматографии [25] или проведения экстракции веществ на твердой фазе [26]. Обновленные приборы серии выпускаются и сейчас.

В то же время была разработана платформа от компании Tecan, которая использовалась для синтеза на твердой фазе потенциальных новых лекарств [27]. Станция Biomek 1000 компании Beckman Coulter также изначально создавалась для решения задач фармацевтических компаний, но позже нашла применение и во многих молекулярно-генетических задачах, например, подготовке ДНК к ПЦР и секвенированию [28], выделении геномной ДНК из клеток [29] и других. Современные платформы Biomek конструируются и оптимизируются под выполнение самых разных задач: от манипуляций с генетическим материалом до работы с клеточными культурами.

Кроме того, в 1980-е годы появились попытки совместить несколько роботов и анализаторов, наладить между ними связь с помощью конвейеров или других роботов и получить полностью роботизированную лабораторию, которая может работать без участия человека. Такой подход особенно актуален при автоматизации клинических лабораторий: элементы соединяются в непрерывную производственную линию и последовательно выполняют простые манипуляции, позволяющие получить результат лабораторного анализа.

Наши дни

Современные эксперты предсказывают несколько трендов будущего развития автоматизации лабораторий.

Один из них — диджитализация и использование облачных хранилищ и систем. Например, облачная интеграция лабораторных устройств, чтобы ученые могли лучше планировать эксперименты и отказаться от устаревшей ручной обработки данных. Или организация доступа небольших лабораторий к крупным облачным хранилищам данных — например, к инфраструктуре ЦЕРН. И, конечно, будущее не обойдется без работы с большими данными (Big Data).

Другой тренд — «коботизация»: использование «‎коботов» — роботов, которые оснащены датчиками силы и препятствий, а потому могут работать не отдельно, а в коллаборации с учеными. Так роботы могут стать полноценными коллегами сотрудников лабораторий, а не просто слепо следовать программе.

Что касается полной автоматизации лабораторий, несмотря на изначальный оптимизм, она всё же пока оказывается слишком сложной и дорогой для большинства небольших научно-исследовательских лабораторий. К тому же, нередко разные производители приборов делают комплектующие по-разному, и их нельзя совместить с деталями других компаний. Конвейеры разной высоты, пробирки и штативы для них разной формы и размера, разный софт, интерфейсы — всё это затрудняет интеграцию и замену сломавшихся деталей. В середине 1990-х годов некоторые производители и пользователи автоматизированных систем объединились для решения этой проблемы. Например, в комитет вошли представители Coulter Corporation [34] (теперь в составе Beckman Coulter), Клиника Мэйо, Boehringer Mannheim Diagnostics (теперь в составе компании «Рош») и Becton Dickinson Container System (сейчас Becton Dickinson). В 1996 они, вместе с NCCLS (Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам), начали разрабатывать единые стандарты интерфейсов, контейнеров, штрихкодов и других деталей, необходимых для слаженной работы системы. Сейчас NCCLS переименован в CLSI (Институт клинических лабораторных стандартов), и в него входит более 1400 организаций. Сегодня полностью автоматизированные лаборатории применяются в основном в отделах R&D фармацевтических компаний [35]. Там их стоимость оправдана: они позволяют в несколько раз быстрее делать скрининг потенциальных лекарств и, соответственно, получать и производить новые препараты (видео 4).

Видео 4. Система полной автоматизации лаборатории Power Express от Beckman Coulter

Клиническим и исследовательским лабораториям больше подходят модульные автоматизированные решения (видео 5). Разные модули выполняют конкретные функции: центрифугирование и аликвотирование, анализ образцов, постаналитическое хранение или поиск. Так каждая лаборатория может выбирать, какую функцию ей выгоднее автоматизировать, а при необходимости собрать из модулей и полностью автоматизированную лабораторию.

Видео 5. Модуль для преаналитической обработки образцов (загрузки, сортировки, аликвотирования, маркировки) Automate 2550 от Beckman Coulter

Видео 6. Работа клинических лабораторий в 1966 г.

Видео 7. Работа клинических лабораторий в 2011 г.

Видео 8. Работа клинических лабораторий в 2019 г.

За почти 150 лет и один обзор мы прошли путь автоматизации от простой возможности контролировать скорость фильтрации до полностью автоматизированных лабораторий, которые сами тестируют (а некоторые — еще и придумывают) новые лекарства и делают анализы (рис. 9). Мы прошли этапы стекла, электричества, компьютеров и роботов, видели влияния требований промышленности и войн и наблюдали за тем, как передовые технологии прошедшего десятилетия становились рутиной следующего. Но на всем протяжении цель автоматизации оставалась неизменной: сделать науку точнее и доступнее.

Краткая история автоматизации лабораторного оборудования

Рисунок 10. Краткая история автоматизации лабораторного оборудования

иллюстрация Анастасии Волчок

В следующих статьях цикла читайте о том, как появились роботы, которые могут сами поставить ПЦР и секвенсовую реакцию, вырастить и рассортировать клетки, придумать новые лекарства и выбрать из них лучшие и многое-многое другое.

Литература

  1. S. Buck. (2015). Solving reproducibility. Science. 348, 1403-1403;
  2. Мечты о воспроизводимости;
  3. Кризис в науке: проблема воспроизводимости. (2017). «Популярная механика»;
  4. Laszlo Sarkozi, Elkin Simson, Lakshmi Ramanathan. (2003). The effects of total laboratory automation on the management of a clinical chemistry laboratory. Retrospective analysis of 36 years. Clinica Chimica Acta. 329, 89-94;
  5. Claudia Archetti, Alessandro Montanelli, Dario Finazzi, Luigi Caimi, Emirena Garrafa. (2017). Clinical laboratory automation: a case study. J Public Health Res. 6;
  6. Kevin Olsen. (2012). The First 110 Years of Laboratory Automation. J Lab Autom.. 17, 469-480;
  7. Stevens T.M. (1875). Rapid and automatic filtration. Am. Chem. 6, 102;
  8. Elbert C. Lathrop. (1917). A Simple Device for the Automatic and Intermittent Washing of Precipitates.. J. Ind. Eng. Chem.. 9, 527-528;
  9. Edward R. Squibb. (1894). AUTOMATIC ZERO BURETTE.. J. Am. Chem. Soc.. 16, 145-148;
  10. Emil. Greiner. (1894). A NEW AUTOMATIC PIPETTE.. J. Am. Chem. Soc.. 16, 643-643;
  11. Daynes H.A. and Shakespear G.A. (1920). The theory of the katharometer. Proc. R. Soc. Lond. A. 97, 273-286;
  12. Philips J. Automatic titrators. Elsevier, 2012. — 234 p.;
  13. K. Hickman, C. R. Sanford. (1933). Automatic Titrating Devices. Ind. Eng. Chem. Anal. Ed.. 5, 65-68;
  14. Development of the Beckman pH Meter. (2004). National Historic Chemical Landmark;
  15. Kevin K. Olsen. (1997). Rosie the Robot, Laboratory Automation and the Second World War, 1941 to 1945. Laboratory Robotics and Automation. 9, 105-112;
  16. Simoni R.D., Hill R.L., Vaughan M., Tabor H. (2003). A classic instrument: the beckman DU spectrophotometer and its inventor, Arnold O. Beckman. J. Biol. Chem. 49: e1;
  17. Thackray A. and Myers M. Arnold O. Beckman: one hundred years of excellence. Chemical Heritage Foundation, 2000 — 379 p.;
  18. Эволюция наперегонки, или Почему антибиотики перестают работать;
  19. Антибиотики и антибиотикорезистентность: от древности до наших дней;
  20. Что они делают с нашей кровью? Это уже клиника!;
  21. C&EN REPORTS: Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy. (1952). Chem. Eng. News. 30, 1092-1094;
  22. Conal F. Timoney, Robin A. Felder. (1998). A Pioneering Company in Laboratory Automation. JALA: Journal of the Association for Laboratory Automation. 3, 12-16;
  23. James N. Little. (1986). The Zymate Laboratory Automation Systems. Journal of Liquid Chromatography. 9, 3197-3201;
  24. Robin A. Felder. (1992). Clinical laboratory robotics in the 1990s. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 17, 111-118;
  25. C D Herold, K Andree, D A Herold, R A Felder. (1993). Robotic chromatography: development and evaluation of automated instrumentation for assay of glycohemoglobin. Clinical Chemistry. 39, 143-147;
  26. Paul D. Whitter, Paul L. Cary, John I. Leaton, Jim E. Johnson. (1999). Automated Extraction for the Analysis of 11-nor-Δ9-Tetrahydrocannabinol-9-Carboxylic Acid (THCCOOH) in Urine Using a Six-Head Probe Hamilton Microlab 2200 System and Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Journal of Analytical Toxicology. 23, 286-289;
  27. Thomas A.W. and Nettekoven M. (2002). Accelerating drug discovery by integrative implementation of laboratory automation in the work flow. Current Medicinal Chemistry. 9, 2179–2190;
  28. A. B. Civitello, S. Richards, R. A. Gibbs. (1992). A simple protocol for the automation of DNA cycle sequencing reactions and polymerase chain reactions. DNA Sequence. 3, 17-23;
  29. Mischiati C., Feriotto G., Gambari R. (1993). A new automated method for isolation of genomic DNA from eukaryotic cells. Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 69, 7–11;
  30. Masahide Sasaki, Takeshi Kageoka, Katsumi Ogura, Hiromi Kataoka, Tadashi Ueta, Shigeyoshi Sugihara. (1998). Total laboratory automation in Japan. Clinica Chimica Acta. 278, 217-227;
  31. Masahide Sasaki. (1993). A fully automated clinical laboratory. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 21, 159-168;
  32. Felder R.A., Savory J., Margrey K.S., Holman J.W., Boyd J.C. (1995). Development of a robotic near patient testing laboratory. Arch. Pathol. Lab. Med. 119, 948–951;
  33. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
  34. Charles D Hawker, Marc R Schlank. (2000). Development of Standards for Laboratory Automation. Clinical Chemistry. 46, 746-750;
  35. Hawker C.D., Genzen J.R., Wittwer C.T. Automation in the clinical laboratory. In: Rifai N. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics (6th Edition). Saunders, 2018. — 1888 p..

Комментарии