Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2019.

---

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

На начальных стадиях лечения используют химиотерапию. Больной принимает лекарства — в основном цитостатики, которые замедляют или останавливают рост опухолевых клеток, после чего клетки погибают. Радиотерапия рака основана на том, что опухоль облучают радиоактивными лучами, которые разрушают ДНК злокачественных клеток. Недостаток химио- и радиотерапии в том, что и лекарства, и радиоактивные лучи действуют также и на здоровые клетки организма. Если раковая опухоль операбельная, то ее убирают хирурги. Во время операции удаляют только видимую часть опухоли, какая-то часть злокачественных клеток может остаться, и в будущем вырастет новая опухоль. Таргетная терапия рака основана на прицельной борьбе со злокачественными клетками. Лекарства могут блокировать определенный рецептор, белок или сигнальный путь опухолевой клетки — это приводит к гибели опухоли. Но и здесь есть недостаток: так как клетки генетически нестабильны, мишень лекарства все время видоизменяется, и оно перестает быть эффективным, вдобавок опухоль обходит действие таргетной терапии, используя новые сигнальные пути. Наконец, есть фотодинамическая терапия (ФДТ). Она основана на работе специальных фотохимических веществ, которые под действием светового излучения образуют биологически активные молекулы, разрушающие злокачественные клетки. Такие фотохимические вещества называют фотосенсибилизаторами (ФС) [1].

Если расшифровать слово «фотосенсибилизатор» дословно, то получится — «чувствительный к свету». Исходя из этого, фотосенсибилизатор при действии на него кванта света проявляет определенные свойства за счет своей электронной структуры. Он может либо флуоресцировать, либо выделять тепло, либо осуществлять какие-либо реакции, например, с переносом электронов на молекулярный кислород. Сегодня фотосенсибилизаторы — это целая группа веществ, которая используется для лечения раковых заболеваний, дерматологических патологий, а также применяется для антимикробной терапии резистентных к антибиотикам бактерий [2], [3]. Фотосенсибилизаторы могут быть химически синтезированными препаратами, например, производными хлорина Е6 или гематопорфирина [4]; различными фототоксическими белками, например, miniSOG [5]. В последнее время все больше внимания уделяется наночастицам, к которым можно прицепить фотосенсибилизатор и доставить их с грузом в любое место нашего организма [6].

А теперь представим себе, что организм человека — это множество поселений клеток, которые живут своей жизнью, выполняют свои функции, делятся, умирают, в общем, делают все то, что присуще каждой клетке организма. Однако в один момент появляется целая клеточная банда с главарем по имени Опухоль. Эти клетки перестали нормально работать, они стали всё время делиться, забирать продовольствие у других клеток и наращивать свои силы, а, главное, что всё это они делали бесконтрольно. Банда оказалась очень коварной, держала в страхе весь организм, и многие методы лечения были бессильны. Каждый раз в живых оставался главный злодей — Опухоль. Он продолжал делиться и заново собирал свою банду. Тем временем у врачей появился помощник — фотосенсибилизатор. Он своеобразный ковбой — охотник за головами, и его единственная и конечная цель — уничтожить Опухоль и его банду раз и навсегда. Фотосенсибилизатор вводят в организм, он по системе сосудов добирается до места, где банда совершает свои преступления, и начинает ждать [2]. Фотосенсибилизатору уже надо начать работать, но без молекулярного кислорода и световой волны он ничего не сможет сделать. С кислородом всё понятно — его много, метаболизм и здоровой, и злокачественной клетки держится на окислительных реакциях, а вот что насчет света?

Свет — это разновидность электромагнитного излучения. Наши глаза воспринимают только видимую часть спектра (400–700 нм), которая так и называется — «видимый свет». Однако есть электромагнитные излучения, так же действующие на наши ткани, как и видимый свет. Но человеческий глаз такие излучения не улавливает, например, ультрафиолетовое излучение. Оно имеет более короткую длину волны, чем видимый свет. Также мы не можем увидеть инфракрасное излучение, оно, наоборот, имеет более длинную длину волны, чем видимый свет.

При прохождении света через среду происходит его ослабление — это обусловлено поглощением и рассеянием. Поглощение происходит вследствие перехода световой энергии в тепловую или колебательную энергию поглощающих это излучение молекул. Поглощение зависит от различных факторов: от электронной структуры поглощающих центров (атомов или молекул), от их концентрации и температуры, от толщины поглощающего слоя и, конечно, от длины волны. Поглощающими центрами в биологических тканях являются хромофоры: макромолекулы или молекулы воды. Хромофорами могут быть фрагменты аминокислот различных белков или ароматические и гетероциклические кольца азотистых оснований ДНК, они поглощают свет в ультрафиолетовой области спектра. Оксигемоглобин, дезоксигемоглобин, меланины, цитохромы, НАД*Н, флавины, каротиноиды — это одни из основных хромофоров биологических тканей, которые поглощают коротковолновый свет, иначе говоря, свет в видимой и ближней ультрафиолетовой областях спектра. Молекулы воды и липиды поглощают свет в области более длинных волн; при длине волны 1500 нм спектр поглощения тканей уже в основном определяется спектром поглощения молекул воды. Исходя из того, что макромолекулы в большинстве своем поглощают свет в диапазоне от 400 до 600 нм, а молекулы воды поглощают длинноволновый свет, можно определить границы так называемого «оптического окна» тканей. Так как ни макромолекулы, ни молекулы воды не поглощают свет в ближнем инфракрасном диапазоне, границы окна находятся в пределах от 650 нм до 1200 нм. Более коротковолновый или более длинноволновый свет будут с трудом проникать в биологические ткани, а свет, длина которого соответствует диапазону окна, будет проникать с наименьшими затруднениями, это дает возможность лечить более глубокие тканевые структуры [4].

Сам фотосенсибилизатор имеет определенную электронную конфигурацию, и при поглощении кванта света он становится активным и способным взаимодействовать с молекулами, которые его окружают. Например, с молекулярным кислородом. Кислород под действием возбужденного ФС превращается в высокореактивные молекулы — активные формы кислорода (АФК); они оказывают разрушительное действие на структурные и функциональные компоненты клетки. Фотосенсибилизатор образует АФК двумя разными механизмами. Первый механизм — непрямой: ФС может вступать в реакции переноса электрона или протона с окружающими молекулами и после этого образовывать АФК, например, супероксидный анион-радикал, который в свою очередь может запустить цепную реакцию образования большого количества АФК и тем самым оказать цитотоксическое действие на опухолевую клетку. Второй механизм — прямой: ФС напрямую передает возбуждение молекулярному кислороду, который обычно находится в триплетном состоянии, в результате чего образуется синглетный кислород (¹O₂) [2], [3]. Вооруженный своим оружием — синглетным кислородом, фотосенсибилизатор начинает бороться с Опухолью и его бандой. Фотосенсибилизатор находится в клетке повсеместно, и в том числе в митохондриях. Образованный синглетный кислород в митохондриях подобно пуле разрушает структуры органеллы и запускает митохондриальный путь апоптоза [2]. Фотосенсибилизатор также может оказаться в ядре клетки, и после воздействия кванта света синглетный кислород разрушает ДНК — это тоже запускает апоптоз клетки [4]. Вместе с этим разрушение мембраны клетки синглетным кислородом вызывает некроз. Белки — это одни из основных ловушек АФК, белки окисляются и карбонилируются, в результате меняется их конформация и нарушается их работа. При значительном карбонилировании, белки образуют агрегаты, которые не могут быть уничтожены протеасомой и протеазами, они накапливаются в клетке и приводят к запуску некроза [7], [8]. После такой битвы наш ковбой не оставляет банде шанса на выживание.

Фотодинамическая терапия сейчас применяется только на ранних стадиях рака определенных видов, например, при раке пищевода, желудка, мочевого пузыря, прямой кишки, кожи. К сожалению, ФС, попадая в организм человека, влияет на все клетки сразу: и на здоровые, и на злокачественные. Поэтому после проведения ФДТ больным рекомендуется оставаться в темных помещениях, пока ФС не выйдет полностью из организма [1], [4]. Отдельно можно выделить рак кожи, так как фотосенсибилизатор может применяться поверхностно, тем самым устраняется системное действие ФС на здоровые клетки [4]. Сейчас одним из направлений в разработке ФС является создание специфических фотосенсибилизаторов, которые будут направляться только в злокачественные клетки [6]. Когда ФС проникает внутрь злокачественной клетки, он сталкивается с барьерами, которые могут помешать его работе. Эффлюкс-система выводит ФС из клетки, супероксиддисмутаза ликвидирует АФК, которые создал ФС. В перспективе создание специальной ФДТ с использованием ингибиторов антиоксидантной и эффлюкс-систем [4].

Фотосенсибилизаторы, созданные на сегодняшний день, теряют свою эффективность при длинноволновом излучении (>800 нм), поэтому одна из главных перспективных разработок — это создание эффективного фотосенсибилизатора, волна возбуждения которого совпадала бы с диапазоном «оптического окна» ткани [4]. Возможно, уже через несколько лет, когда получится исправить все недостатки фотосенсибилизаторов, нашему ковбою не будет равных, и он спасет еще не одну жизнь.

Литература

1. Гельфонд М.Л. (2007). Фотодинамическая терапия в онкологии. «Практическая онкология». 4;
2. Natasha Hodgkinson, Cherie A Kruger, Heidi Abrahamse. (2017). Targeted photodynamic therapy as potential treatment modality for the eradication of colon cancer and colon cancer stem cells. Tumour Biol.. 39, 101042831773469;
3. Ali M. Rkein, David M. Ozog. (2014). Photodynamic Therapy. Dermatologic Clinics. 32, 415-425;
4. K. Plaetzer, B. Krammer, J. Berlanda, F. Berr, T. Kiesslich. (2009). Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: fundamental aspects. Lasers Med Sci. 24, 259-268;
5. Флуоресцентный белок miniSOG убивает клетки светом;
6. Наночастицы — инструмент адресной доставки лекарств;
7. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: «Медицинская пресса», 2006. — 400 с.;
8. A. Szokalska, M. Makowski, D. Nowis, G. M. Wilczynski, M. Kujawa, et. al.. (2009). Proteasome Inhibition Potentiates Antitumor Effects of Photodynamic Therapy in Mice through Induction of Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response. Cancer Research. 69, 4235-4243.