Биология в Московском физтехе

XXI век называют «веком живых систем», изучение которых возможно только на стыке наук — математики, физики, химии и биологии. «Биомолекула» представляет серию материалов о том, как занимаются биологией в Московском физико-техническом институте (МФТИ).

Артем Ромаевич Оганов — всемирно известный российский ученый, разработавший алгоритм предсказания кристаллических структур USPEX [1], сейчас руководит лабораторией компьютерного дизайна материалов в МФТИ. Название алгоритма USPEX расшифровывается как Universal Structure Predictor: Evolutionary Xtallography, а читается просто — «успех». И таки да, успех у Оганова есть, т.е. есть настоящие и дивные открытия, уникальная методика, крутые публикации, признание, лаборатории в трех странах мира, много людей и т.д. В рейтинге цитируемости ученых Артем Оганов занимает высокое место: значение его индекса Хирша составляет 50 (по данным google.scholar). Для примера, 84% нобелевских лауреатов имеют значение индекса Хирша выше 30 [2].

Лаборатория компьютерного дизайна материалов в МФТИ была создана в 2013 году. Сейчас в ней работает активный коллектив молодых ученых из разных стран. Основное оборудование, применяемое для исследований, — суперкомпьютер. Некоторые рабочие моменты в лаборатории компьютерного дизайна материалов организованы очень необычно. Например, периодически отчетные семинары проходят в уютной чайной в центре Москвы. Обсуждение проделанной работы совмещается с отдыхом в приятной компании. В такой атмосфере просто невозможно не задать коллегам массу вопросов! Про проекты, которые ведутся под руководством Артема Оганова, и про некоторые открытия лаборатории расскажем ниже.

Секрет USPEXа

В целом, USPEX решает ключевую задачу теоретической кристаллохимии. Эта проблема стояла перед учеными очень давно и считалась неразрешимой. Собственно, вопрос формулируется так: какая структура будет у вещества с известным химическим составом в тех или иных условиях? Лучшие умы ломали над этим голову, а редакторы журнала Nature в свое время сокрушались, что успех так далек [3], [4]. Тем не менее ответ был найден. Сейчас USPEX используют многие ученые мира, и метод продолжает быстро развиваться. Кроме предсказания кристаллических структур, USPEX можно использовать и для других целей: прогнозировать структуру наночастиц, полимеров, поверхностей и 2D-кристаллов. Он может эффективно предсказывать стабильные химические соединения и структуру вещества, имея на входе только названия химических элементов [5]. Например, ученые проанализировали с помощью алгоритма USPEX, какие соединения из марганца (Mn) и бора (B) являются стабильными, и в 2014 году опубликовали об этом статью [6]. Они теоретически доказали, что существует необнаруженное экспериментаторами соединение — борид марганца с формулой MnB₃, а также уточнили структуру MnB₄ (рис. 1). Оба положения затем полностью подтвердили экспериментально. Про это и многие другие свои открытия Артем Оганов рассказал в предновогодней лекции в Институте биоорганической химии (см. видео 1).

Предсказание кристаллических структур очень полезно для поиска новых материалов с заданными свойствами. Это намного более эффективный подход, чем традиционный экспериментальный метод проб и ошибок. Также с помощью компьютера можно изучать свойства веществ в экстремальных условиях, например прилагая к ним высокое давление, которое невозможно на поверхности Земли [7].

Как работает USPEX?

Суть поиска наиболее устойчивой структуры сводится к вычислению такого состояния вещества, которое обладает наименьшей энергией. Энергия в данном случае зависит от электромагнитного взаимодействия ядер и электронов атомов, из которых состоит исследуемый кристалл. Ее можно оценить с помощью квантово-механических расчетов, основанных на упрощенном уравнении Шредингера. Так в алгоритме USPEX используется теория функционала плотности, которая получила развитие во второй половине прошлого века. Ее основная цель заключается в упрощении расчетов электронной структуры молекул и кристаллов. Теория позволяет заменить многоэлектронную волновую функцию электронной плотностью, при этом оставаясь формально точной (но на самом деле приближения оказываются неизбежными). На практике это приводит к уменьшению сложности вычислений и, как следствие, времени, которое на них будет затрачено. Таким образом, квантово-механические расчеты сочетаются с эволюционным алгоритмом в USPEX (рис. 2). Как же работает эволюционный алгоритм?

Искать структуры с наименьшей энергией можно перебором: случайно располагать атомы друг относительно друга и анализировать каждое такое состояние. Но так как число вариантов огромно (даже если атомов всего 10, то возможностей их расположения друг относительно друга будет порядка 100 миллиардов), то расчет занял бы слишком большое время. Поэтому успеха ученым удалось добиться только после разработки более хитрого метода. Алгоритм USPEX основан на эволюционном подходе (рис. 2). Сначала случайным образом генерируется небольшое количество структур и рассчитывается их энергия. Варианты с наибольшей энергией, то есть наименее устойчивые, система удаляет, а из наиболее устойчивых генерирует подобные и обсчитывает уже их. Одновременно случайным образом компьютер продолжает генерировать новые структуры для поддержания разнообразия популяции, что является неотъемлемым условием успешной эволюции.

Таким образом, решить задачу предсказания кристаллических структур помогла логика, взятая из биологии. Затруднительно сказать, что в этой системе есть ген, потому что новые структуры могут отличаться от своих предшественников очень разными параметрами. Наиболее приспособленные к условиям отбора «особи» оставляют потомство, то есть алгоритм, учась на своих ошибках, максимизирует шансы на успех в следующей попытке. Система довольно быстро находит вариант с наименьшей энергией и эффективно обсчитывает ситуацию, когда структурная единица (ячейка) содержит десятки и даже первые сотни атомов, тогда как предыдущие алгоритмы не могли справиться и с десятью.

Одна из новых задач, которая ставится перед USPEX’ом в МФТИ, — предсказание третичной структуры белков по их аминокислотной последовательности [8]. Эта проблема современной молекулярной биологии входит в число ключевых. В целом, перед учеными задача стоит очень непростая еще и потому, что рассчитать энергию для такой сложной молекулы, как белок, трудно. По словам Артема Оганова, его алгоритму уже удается прогнозировать структуру пептидов длиной примерно 40 аминокислот [9].

Как оценить погрешность, с которой работает USPEX? Можно взять задачу с заранее известным правильным ответом и 100 раз независимо решить ее с помощью алгоритма. Если правильный ответ будет получен в 99 случаях, то вероятность ошибки расчетов составит 1%. Обычно правильные предсказания получаются с вероятностью 98–99%, когда число атомов в элементарной ячейке составляет 40 штук.

Эволюционный алгоритм USPEX привел ко многим интересным открытиям и даже к разработке новой лекарственной формы медицинского препарата, о чём будет рассказано ниже. Интересно, что же будет, когда появятся суперкомпьютеры нового поколения? Изменится ли в корне алгоритм предсказания кристаллических структур? Например, некоторые ученые занимаются разработками квантовых компьютеров. В перспективе они будут намного эффективней, чем самые совершенные современные. По мнению Артема Оганова, эволюционные алгоритмы оставят за собой лидирующую позицию, однако начнут работать быстрее.

Направления работы лаборатории: от термоэлектриков до лекарств

USPEX оказался алгоритмом не только эффективным, но и многофункциональным. На данный момент под руководством Артема Оганова ведется множество научных работ по различным направлениям. Одни из последних проектов — попытки моделирования новых термоэлектрических материалов и предсказание структуры белков.

«У нас есть несколько проектов, один из них — это изучение низкоразмерных материалов, таких как наночастицы, поверхности материалов, — рассказывает А.Р. Оганов. — Другой — изучение химических веществ под высоким давлением. Есть еще интересный проект, связанный с предсказанием новых термоэлектрических материалов. Сейчас мы уже знаем, что адаптация метода по предсказанию кристаллических структур, который мы придумали, к задачам термоэлектрики работает эффективно. На данный момент мы уже готовы к большому рывку, результатом которого должно стать открытие новых термоэлектрических материалов. Уже понятно, что метод, который мы создали для термоэлектриков, очень мощный, проведенные тесты успешны. И мы полностью готовы к тому, чтобы искать собственно новые материалы. Также мы занимаемся предсказанием и изучением новых высокотемпературных сверхпроводников. Задаемся вопросом о предсказании структуры белков. Это для нас новая задача и очень любопытная».

Интересно, что USPEX уже принес пользу даже медицине: «Более того, мы разрабатываем новые медицинские препараты. В частности, нами было предсказано, получено и запатентовано новое лекарство, — рассказывает А.Р. Оганов. — Это гидрат 4-аминопиридина, лекарство от рассеянного склероза».

Речь идет о недавно запатентованном сотрудниками лаборатории компьютерного дизайна материалов Валерием Ройзеном (рис. 4), Анастасией Наумовой и Артемом Огановым препарате, позволяющем симптоматически лечить рассеянный склероз. Патент открытый, что поможет снизить цену на лекарство [11]. Рассеянный склероз — это хроническое аутоиммунное заболевание, то есть одна из тех патологий, когда собственная иммунная система вредит хозяину . При этом повреждается миелиновая оболочка нервных волокон, которая в норме выполняет электроизолирующую функцию. Она очень важна для нормальной работы нейронов: ток по выростам нервных клеток, покрытых миелином, проводится в 5–10 раз быстрее, чем по непокрытым. Потому рассеянный склероз приводит к нарушениям в работе нервной системы.

Первопричины возникновения рассеянного склероза остаются до конца не выясненными. Понять их пытаются во многих лабораториях мира. В России этим занимается лаборатория биокатализа в Институте биоорганической химии [12].

Ранее 4-аминопиридин в клинике уже использовали, но ученым удалось, изменив химический состав, улучшить всасываемость этого лекарства в кровь. Они получили кристаллический гидрат 4-аминопиридина (рис. 5) со стехиометрией 1:5 [11]. В такой форме были запатентованы само лекарство и способ его получения. Вещество улучшает выброс нейромедиаторов в нервно-мышечных синапсах, что облегчает самочувствие пациентов с рассеянным склерозом. Стоит отметить, что такой механизм подразумевает лечение симптомов, но не самого заболевания. Помимо биодоступности принципиальным моментом в новой разработке является следующее: так как удалось «заключить» 4-аминопиридин в кристалл, он стал более удобным для использования в медицине. Кристаллические вещества относительно легко получить в очищенном и однородном виде, а свобода препарата от потенциально вредных примесей — один из ключевых критериев хорошего лекарства.

Открытие новых химических структур

Как было сказано выше, USPEX позволяет находить новые химические структуры. Оказывается, даже у «привычного» углерода есть свои загадки. Углерод — очень интересный химический элемент, потому что формирует обширный набор структур, начиная от сверхтвердых диэлектриков, заканчивая мягкими полупроводниками и даже суперпроводниками. К первым можно отнести алмаз и лонсдейлит, ко вторым — графит, к третьим — некоторые фуллерены при низких температурах. Несмотря на широкое разнообразие известных форм углерода, ученым под руководством Артема Оганова удалось открыть принципиально новую структуру: ранее не было известно, что углерод может формировать комплексы по типу «гость-хозяин» (рис. 6). В работе принимали участие в том числе и сотрудники лаборатории компьютерного дизайна материалов (рис. 7).

Взаимодействие «гость-хозяин» проявляется, например, в комплексах, состоящих из молекул, которые соединены друг с другом нековалентными связями. То есть некий атом/молекула занимает определенное место в кристаллической решетке, но при этом не образует ковалентной связи с окружающими соединениями. Такое поведение широко распространено среди биологических молекул, которые связываются друг с другом, образуя прочные и большие комплексы, выполняющие различные функции в нашем организме [13]. В целом, имеются ввиду соединения, состоящие из двух типов структурных элементов. Для веществ, образуемых только  углеродом, такие формы не были известны. Свое открытие ученые опубликовали в 2014 году, расширив наши знания о свойствах и поведении 14-й группы химических элементов в целом (рис. 8) [14].Стоит отметить, что в открытой форме углерода ковалентные связи между атомами образуются. Речь о типе гость-хозяин идет из-за наличия четко выраженных двух типов атомов углерода, имеющих совсем разное структурное окружение.

Новая химия под высоким давлением

В лаборатории компьютерного дизайна материалов изучают, какие вещества окажутся стабильными при высоких давлениях. Вот как заведующий лабораторией аргументирует интерес к таким исследованиям: «Мы изучаем материалы под высоким давлением, в частности новую химию, которая появляется при таких условиях. Это очень необычная химия, которая не вписывается в правила традиционной. Полученные знания о новых соединениях приведут к пониманию того, что происходит внутри планет. Потому что эти необычные химические вещества могут проявить себя как очень важные материалы планетных недр». Сложно предсказать, как ведут себя вещества под высоким давлением: большинство химических правил перестает работать, потому что данные условия очень сильно отличаются от привычных нам. Тем не менее понимать это нужно, если мы хотим знать, как устроена Вселенная. Львиная доля барионного вещества Вселенной находится именно под высоким давлением внутри планет, звезд, спутников. Удивительно, но про его химию известно еще очень немного.

Новую химию, которая реализуется при высоком давлении в лаборатории компьютерного дизайна материалов МФТИ изучает PhD (степень, аналогичная кандидату наук) Габриеле Салех (Gabriele Saleh):

«Я химик, и меня интересует химия при высоких давлениях. Почему? Потому что у нас есть правила химии, которые были сформулированы 100 лет назад, но недавно оказалось, что они перестают работать при высоких давлениях. И это очень интересно! Похоже на луна-парк: есть феномен, который никто не может объяснить; исследовать новый феномен и пытаться понять, почему он происходит, — это очень интересно. Мы начали разговор с фундаментальных вещей. Но высокие давления существуют и в реальном мире. Конечно, не в этой комнате, а внутри Земли и на других планетах» .

Since I’m a chemist I’m interested in high-pressure chemistry. Why? Because we have chemical rules which were established one hundred years ago but recently it was discovered that these rules get broken at high pressure. And it is very interesting! This is like a loonopark because you have a phenomenon, which nobody can rationalize. It’s interesting to study new phenomenon and to try to understand why does it happen. We started from the fundamental point of view. But these high pressures exist. Not in this room of course but in the inside of the Earth and in other planets.

Габриеле рассказал нам про свою новую работу, которая недавно была принята к публикации:

«Иногда вы занимаетесь фундаментальной наукой, но затем обнаруживаете прямое применение полученному знанию. Например, мы недавно отослали для публикации статью, в которой описываем результаты поиска всех стабильных соединений, получающихся из углерода, водорода и кислорода при высоком давлении. Мы нашли одно, стабильное при очень низких давлениях, таких как 1 ГПа , и им оказалась угольная кислота H₂CO₃ (рис. 9). Я изучил литературу по астрофизике и обнаружил, что спутники Ганимед и Каллисто [спутники Юпитера] состоят из воды и углекислого газа: из молекул, формирующих угольную кислоту. Таким образом мы поняли, что наше открытие позволяет предположить образование там угольной кислоты. Это то, о чём я говорил: всё началось с фундаментальной науки и закончилось чем-то важным для изучения спутников и планет» .

Отметим, что такие давления оказываются низкими относительно тех, что в принципе можно найти во Вселенной, но высокими по сравнению с теми, что действуют на нас у поверхности Земли.

So sometimes you study something for fundamental science but then you discover it has a right application. For example we have just submitted a paper in which we took carbon, hydrogen, oxygen at high pressure and we tried to look for the all stable compounds. We found one which was carbonic acid and it was stable in a very low pressure like one gigapascal. I investigated the astrophysics literature and discovered: there are satellites such as Ganymede or Calisto. On them there is carbon dioxide and water. The molecules which form this carbonic acid. So we realized that this discovery means that probably there would be carbonic acid. This is what I mean by started for fundamental and discovering something which is applicable to planetary science.

Другой пример необычной химии, который можно привести, касается общеизвестной поваренной соли, NaCl. Оказывается, если вы сможете создать в вашей солонке давление 350 ГПа, то получите новые соединения. В 2013 году под руководством А.Р. Оганова было показано, что если приложить высокое давление к NaCl, то стабильными станут необычные соединения — например NaCl₇ (рис. 10) и Na₃Cl [15]. Интересно, что многие из открытых веществ являются металлами. Габриеле Салех и Артем Оганов продолжили пионерскую работу, в которой показали экзотическое поведение хлоридов натрия под высоким давлением и разработали теоретическую модель, которую можно использовать для предсказания свойств соединений щелочных металлов с галогенами [16].

Они описали правила, которым подчиняются эти вещества в таких необычных условиях. С использованием алгоритма USPEX несколько соединений с формулой А₃Y (A = Li, Na, K; Y = F, Cl, Br) теоретически подвергли давлениям до 350 ГПа. Это привело к открытию хлорид-ионов в окисленном состоянии −2. «Стандартная» химия это запрещает. В таких условиях могут образовываться новые вещества, например с химической формулой Na₄Cl₃.

Если экспериментировать, то избирательно

Несмотря на то, что алгоритм USPEX отличается большой предсказательной силой в рамках своих задач, теория всегда требует экспериментальной проверки. Лаборатория компьютерного дизайна материалов — теоретическая, как следует даже из ее названия. Поэтому эксперименты проводятся в сотрудничестве с другими научными коллективами. Стратегию исследования, принятую в лаборатории, Габриеле Салех комментирует так:

«Мы не проводим экспериментов — мы теоретики. Но часто сотрудничаем с людьми, которые это делают. На самом деле, я думаю, что это вообще трудно. Сегодня наука узкоспециализированная, поэтому не просто найти кого-то, кто занимается и тем и другим» .

We don’t do experiments, but often we collaborate with some people who do experiments. Actually I think in fact it’s hard. Nowadays the science is very specialized so it’s hard to find somebody who does both.

Один из ярчайших примеров — предсказание прозрачного натрия. В 2009 году в журнале Nature были опубликованы результаты работы, выполненной под руководством Артема Оганова [18]. В статье ученые описали новую форму Na, в которой он является прозрачным неметаллом, становясь под давлением диэлектриком. Почему так происходит? Это связано с поведением валентных электронов: под давлением они вытесняются в пустоты кристаллической решетки, образованной атомами натрия (рис. 13). При этом исчезают металлические свойства вещества и появляются качества диэлектрика. Давление в 2 млн атмосфер делает натрий красным, а в 3 млн — бесцветным.

Мало кто верил в то, что классический металл может демонстрировать такое поведение. Однако в коллаборации с физиком Михаилом Еремцом из Института Макса Планка в Майнце были получены экспериментальные данные, полностью подтвердившие предсказание (рис. 14).

Работать надо с огоньком!

Артем Оганов рассказал нам, какие требования он предъявляет к своим сотрудникам:

«Во-первых, они должны иметь хорошее образование. Во-вторых, быть работящими. Если человек ленивый, то я его не возьму на работу, а если вдруг по ошибке возьму, то он будет выгнан. Нескольких сотрудников, которые оказались ленивыми, инертными, аморфными, я просто уволил. И считаю, что это абсолютно правильно и хорошо даже для самого человека. Потому что если человек не на своем месте, он не будет счастлив. Ему нужно уйти туда, где он будет работать с огоньком, с задором, с удовольствием. И это и для лаборатории хорошо, и для человека хорошо. А те ребята, которые реально работают красиво, с огоньком, тем мы платим хорошую зарплату, они ездят на конференции, они пишут статьи, которые потом выходят в лучших мировых журналах, у них всё будет хорошо. Потому что они на своем месте и потому что у лаборатории есть хорошие ресурсы для того, чтобы их поддерживать. То есть ребятам не нужно думать о приработке, чтобы выжить. Они могут сконцентрироваться на науке, на своем любимом деле, и успешно им заниматься. У нас сейчас появились кое-какие новые гранты, и это открывает нам возможность нанять еще несколько человек. Конкурс есть постоянно. Круглый год люди подают заявки, беру, разумеется, далеко не всех».

А еще в лаборатории предусмотрены поощрительные премии за хорошую работу — опубликованные статьи и написанные новые программы!

Литература

1. Oganov A.R. and Glass C.W. (2006). Crystal structure prediction using ab initio evolutionary techniques: principles and applications. J. Chem. Phys. 124, 244704;
2. Охапкин И. (2016). А большой ли у вас Хирш? Наука и технологии России;
3. Maddox J. (1988). Crystals from first principles. Nature. 335, 201;
4. Gavezzotti A. 1994. Are crystal structures predictable? Acc. Chem. Res. 27, 309–314;
5. Universal structure predictor: evolutionary xtallography. (2016). Oganov’s Lab;
6. Niu H., Chen X.Q., Ren W., Zhu Q., Oganov A.R., Li D., Li Y. (2014). Variable-composition structural optimization and experimental verification of MnB₃ and MnB₄. Phys. Chem. Chem. Phys. 16, 15866–15873;
7. Crystal structure prediction using the USPEX code. (2016). The International Union of Crystallography;
8. Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков;
9. Миллисекундный барьер взят!;
10. Оганов А. (2016). USPEX: когда форма определяется содержанием. Наука из первых рук;
11. Наумова А.С., Оганов А.Р., Ройзен В.В. (2016). Кристаллогидрат 4-аминопиридина, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики на её основе. Патент RU 2580837;
12. Лаборатория биокатализа ИБХ: дизайнерские ферменты и клоны-мятежники;
13. Раздвинувший границы химии;
14. Zhu Q., Feya O.D., Boulfelfel S.E., Oganov A.R. (2014). Metastable host-guest structure of carbon. J. Superhard Mat. 36, 246–256;
15. Zhang W., Oganov A.R., Goncharov A.F., Zhu Q., Boulfelfel S.E., Lyakhov A.O. et al. (2013). Unexpected stable stoichiometries of sodium chlorides. Science. 342, 1502–1505;
16. Saleh G. and Oganov A.R. (2016). Pressure-induced stabilization of carbonic acid and other compounds in the C-H-O system. Cornell University Library;
17. Saleh G. and Oganov A.R. (2016). Alkali subhalides: high-pressure stability and interplay between metallic and ionic bonds. Phys. Chem. Chem. Phys. 18, 2840–2849;
18. Ma Y., Eremets M., Oganov A.R., Xie Y., Trojan I., Medvedev S. et al. (2009). Transparent dense sodium. Nature. 458, 182–185;
19. Lyakhov A.O., Oganov A.R., Stokes H.T., Zhu Q. (2013). New developments in evolutionary structure prediction algorithm USPEX. Comput. Phys. Commun. 184, 1172–1182.