https://www.dia-m.ru/news/ngs-eto-ne-tolko-illumina/?utm_source=biomolecula&utm_medium=banner_top&utm_campaign=genolab_jan_23&erid=LdtCKWWSE
Подписаться
Оглавление
Биомолекула

Метаболические приключения витамина длиною в век

Метаболические приключения витамина длиною в век

  • 999
  • 0,0
  • 0
  • 2
Добавить в избранное print
Обзор

Витамин D вчера, сегодня, завтра.

Рисунок в полном размере.

рисунок автора статьи

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Вот уже более ста лет прошло со времен открытия витамина D. Но несмотря на его «древность», интерес ученых со всего мира к столь любопытному витамину и к тем явлениям, которым он сопутствует, продолжает возрастать с каждым годом. Регуляция обмена кальция и фосфора, метаболизма инсулина и глюкозы, поддержание работы нервной системы, нормализация работы сердца и сосудов, уменьшение свинцовой интоксикации, активация иммунной системы — всё это можно отнести к тем функциям, которые выполняет кальциферол в нашем организме. Однако, исходя из данных современных научных исследований, этим роль витамина D совсем не ограничивается!

В данной статье мы рассмотрим историю открытия и изучения витаминов группы D, особенности их метаболизма, а также последние научные достижения в их исследовании.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

SkyGen

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.


«Альпина нон-фикшн»

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Точка отсчета

Что же представляет из себя витамин D? Существует он в нескольких соединениях, различающихся по химическому строению и биологической активности. Для человека и животных действующими формами витамина считаются витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол). Провитаминами для них служат эргостерин и 7-дегидрохолестерол, соответственно.

Знакомство с жизненно важными веществами началось с эксперимента Христиана Эйкмана, которым он доказал пользу нешлифованного риса (в отличие от шлифованного) в снижении заболеваемости бери-бери. Казалось бы — просто шелуха, что в ней такого? Это выяснил польский биохимик, Казимир Функ. Именно он в 1911 году выделил из загадочной рисовой шелухи вещество, которому дал название «витамин», и предположил, что витаминов существует как минимум четыре [1]. Через 11 лет американский биохимик Элмер Макколлум поставил эксперимент, результатом которого стало открытие вещества для предотвращения и лечения рахита. Этот витамин получил название четвертой буквы латинского алфавита — D. Позднее, в 1924 году А. Гесс и М. Вейншток получили активный препарат, предотвращавший развитие рахита у детей. Осуществили они это благодаря воздействию УФ-лучей на продукты питания. Как выяснилось, активные свойства препарата были связаны со стерином, который был идентифицирован как эргостерин и назван витамином D1. Спустя некоторое время, в 1932 году Адольф Виндаус выделил эргостерол из дрожжей и показал всему миру, что истинным витамином D является не эргостерин, а продукт его химической реакции.

С химической точки зрения эргостерин представляет собой одноатомный ненасыщенный циклический спирт. Под действием УФ-лучей эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается в витамин D2 (рис. 1) [2].

Синтез витамина D2

Рисунок 1. Синтез витамина D2. Витамин D2 образуется из эргостерина в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца под действием УФ-лучей.

[2]

1936 год был ознаменован открытием витамина D3. Адольф Виндаус выделил его в лаборатории из рыбьего жира и установил, что предшественник витамина D3 — холестерин. А ровно через год из поверхностных слоев кожи свиньи он выделил 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращался в активный витамин D3 (рис. 2).

Синтез витамина D3

Рисунок 2. Синтез витамина D3. В организме человека холекальциферол образуется в мальпигиевом и базальном слое эпидермиса кожи из 7-дегидрохолестерола в результате неферментативной, зависимой от УФ-света реакции фотолиза. Следует отметить, что активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения, и в обратной — от степени пигментации кожи.

[2]

Для формирования активной формы витамина D из исходной в организме происходят 2 этапа гидроксилирования (присоединение OH-группы).

Первый этап — в клетках печени, с образованием 25- гидроксихолекальциферола (для D3) и 25-гидроксиэргокальциферола (D2).

Второй этап — в клетках почек, с образованием конечной активной формы: 1,25-дигидроксивитамина (кальцитриол, 1,25-(OH)2D).

В дальнейшем активная форма витамина D взаимодействует с внутриклеточным рецептором к витамину D, VDR (Vitamin D Receptor) и образует в ядре клетки комплекс с рецептором ретиноевой кислоты и белком нуклеопорином, регулируя экспрессию сотен генов [3], [4].

Метаболизм витамина D

Рисунок 3. Метаболизм витамина D. В формировании активной формы витамина участвуют следующие механизмы: независимо от источника происхождения, оказавшись в кровяном русле, витамин D связывается со своим основным белком-переносчиком (VDBP) и альбумином; потом образовавшийся комплекс транспортируется в печень в купферовы клетки, где он подвергается первому этапу гидроксилирования (присоединению ОН-группы). В итоге D3 превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25-OH-D3), а D2 в 25-гидроксиэргокальциферол (25-OH-D2). Эту реакцию катализирует 25-гидроксилаза (фермент цитохрома P450, который у человека кодируется геном CYP27B1). Важно учесть, что 25-гидроксикальциферолы — основная транспортная форма витамина D в организме.
Второй этап гидроксилирования происходит главным образом в клетках почек, где в митохондриях другой фермент цитохрома P450 CYP27B1 присоединяет гидроксильную группу к 1 атому углерода. Таким образом, происходит превращение 25-OH витамина D в 1,25-дигидроксивитамин (кальцитриол, 1,25-(OH)2D), который является конечным и самым активным метаболитом витамина D.
В последующем активная форма витамина D взаимодействует с внутриклеточным рецептором витамина D и уже в ядре образует комплекс с рецептором ретиноевой кислоты X и белком нуклеопорином p62, регулируя экспрессию сотен генов.

рисунок автора статьи

Еще несколько лет назад считалось, что витамины D2 и D3 оказывают одинаковые биологические эффекты. Но так ли это на самом деле?

Новый виток в изучении витамина D

Ранее, когда дело касалось лишь исследований рахита у детей, было объявлено, что различия между витаминами D2 и D3 минимальны и проявляются в их химической структуре. Никаких возражений и споров на этот счет не возникало. Спустя время интерес к витаминам группы D возрос, и новые исследования доказали, что различия между витаминами D2 и D3 оказались более значительными, чем предполагалось ранее. И вот вопрос — чем же они отличаются?

Процессы метаболизма витамина D2 занимают гораздо больше времени в сравнении со скоростью этого процесса у витамина D3. Также значительно различается эффективность связывания витамина D2 с белком в плазме; как следствие, он тяжелее усваивается организмом и создает более серьезные побочные эффекты при передозировке [5]. Поэтому еще в 2012 году витамин D2 был исключен из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, в то время как витамин D3 в этом списке присутствует до сих пор.

В 2019 году метаанализ исследований добавок витамина D показал, что снижение смертности от рака наблюдалось только при приеме добавок витамина D3. Также было показано, что смертность от разных форм рака значительно ниже в испытаниях с добавками витамина D3, чем с витамином D2 [6]. В 2021 году было проведено исследование, целью которого было выявить различное влияние 25(OH)D3 и 25(OH)D2 на симптомы депрессии у женщин. Симптомы депрессии у них оценивали с помощью опросника, а уровни 25(OH)D3 и 25(OH)D2 в сыворотке крови измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [7], [8]. В результате была выявлена отрицательная связь между сывороточным 25(OH)D3 и симптомами депрессии, в то время как связь симптомов депрессии с 25(OH)D2 была очень малой и не несла статистической значимости [9].

В 2022 году была опубликована статья, в которой описывалось более детальное исследование, показывающее различия между витаминами D2 и D3 [10]. Данная работа была проведена британскими учеными, которые выявили, как именно эти витамины влияют на экспрессию генов. Показатели влияния витаминов D2 и D3 на активность генов сравнивали в рамках масштабного исследования, в котором принимали участие женщины разного возраста и разной этнической принадлежности. Участниц разделили на три группы. С ноября по март одна группа получала с пищей 15 мкг витамина D2, другая — D3, третья — плацебо. Сравнение показало, что в группе, где участницы принимали витамин D3 произошло значительное увеличение содержания 1,25(OH)D в сыворотке крови. Поэтому можно предположить, что витамин D3 более качественно связывается с транспортным белком.

Но это не единственное, что ученым удалось выявить в ходе данного исследования! Интерфероны типа I и типа II важны для врожденного ответа на бактериальные и вирусные инфекции. Экспрессия генов, связанная с активностью этих интерферонов, отличалась в разных группах участниц, принимающих либо витамин D2, либо витамин D3. Что интересно, лишь витамин D3 стимулировал сигнальную систему интерферонов I типа. Поэтому ученые предполагают, что витамин D3 является более действенным в усилении иммунного ответа против вирусов.

Удивительно, что в группе плацебо содержание витамина D в крови было выше, чем в группе людей, принимающих витамин D2. Из этого ученые сделали вывод, что витамин D2 может даже противодействовать полезным эффектам витамина D3.

Благодаря данным исследованиям можно предположить, что витамин D3 является более эффективным и полезным в своих действиях.

Известно, что витамин D (и его биологически значимые метаболиты) не синтезируется в организме плода и новорожденного и полностью зависит от количества данного витамина у матери. Тогда как же организм плода усваивает витамин D?

До недавнего времени предполагалось, что витамин D переходит через плаценту с помощью диффузии и преимущественно в форме 25(ОН)D, а затем гидроксилируется до 1,25(OH)D уже в организме плода. Однако команда ученых из Великобритании и США показала, что количество витамина D, получаемого плодом, фактически регулируется плацентой, активно поглощающей и расщепляющей 25(OH)D [11].

Исследователи проводили анализ перфузии плаценты человека ex vivo. Для экспериментов использовались культуры плаценты и цитотрофобластов, полученных у женщин, беременность которых протекала без осложнений и закончилась рождением здорового ребенка. Плаценты наполняли жидкостями, имитирующими кровь, циркулирующую из кровотока матери к плоду. Затем вводили метаболиты витамина D в кровоток с материнской стороны структуры и отслеживали количество исследуемых веществ, которые были переданы в плаценту и кровоток плода. Было показано, что плацента поглощает витамин D путем эндоцитоза, после чего фермент 24-гидроксилаза (CYP24A1) превращает его в 25(OH)D и 1,25(OH)2D (кальцитриол). В плаценте человека этот фермент локализован в синцитиотрофобласте — первичном барьере, через который происходит обмен между матерью и плодом. Кальцитриол вносит активные изменения в специфические плацентарные гены, что впоследствии влияет на уровень 25(OH)D и его метаболитов в кровообращении плода и матери.

Первоначально считалось, что витамин D участвует только в поддержании уровня кальция; однако это и другие исследования предполагают, что он также важен для изменения иммунного ответа плода [12–14].

Заключение

Со времен открытия витамина D прошло около ста лет. За это время было произведено множество исследований, касающихся как структурных, так и функциональных особенностей данного витамина. Познания в этой области превзошли все ожидания. Сейчас известно, что дефицит витамина D крепко связан с тяжестью протекания COVID-19 [4], риском развития инфекционных (ОРВИ) [15], аллергических [16], сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность) [17], аутоиммунных (рассеянный склероз, псориаз,) заболеваний [18], [19]. Также он играет важную роль в процессах деминерализации кости, депрессивных состояниях [9], заболеваниях зубов и десен (кариес, пародонтит), а также с состояниями, вызывающими рост опухолей [20]. Исходя из многофункциональности витаминов группы D, исследования, связанные с ними, вероятно, будут многочисленны и актуальны спустя долгое время...

Литература

  1. Невролог, открывший путь к витаминам: Христиан Эйкман;
  2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник. 3-е изд. М.: Медицина, 1998. — 704 с.;
  3. M. F. Holick. (2006). Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. Journal of Clinical Investigation. 116, 2062-2072;
  4. «Солнечный» витамин в другом свете: новые исследования терапевтических свойств витамина D;
  5. Lisa A Houghton, Reinhold Vieth. (2006). The case against ergocalciferol (vitamin D2) as a vitamin supplement. The American Journal of Clinical Nutrition. 84, 694-697;
  6. Yu Zhang, Fang Fang, Jingjing Tang, Lu Jia, Yuning Feng, et. al.. (2019). Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. l4673;
  7. 12 методов в картинках: очистка молекул и разделение смесей;
  8. 12 методов в картинках: протеомика;
  9. Ping Li, Yanru Zhao, Xinna Fan, Jia Wang, Wenqi Lu, Xiaoyan Zheng. (2022). Independent Associations of Serum 25-hydroxyvitamin D3 and D2 with Depressive Symptoms in Females. Journal of Affective Disorders. 296, 342-349;
  10. Louise R. Durrant, Giselda Bucca, Andrew Hesketh, Carla Möller-Levet, Laura Tripkovic, et. al.. (2022). Vitamins D2 and D3 Have Overlapping But Different Effects on the Human Immune System Revealed Through Analysis of the Blood Transcriptome. Front. Immunol.. 13;
  11. Brogan Ashley, Claire Simner, Antigoni Manousopoulou, Carl Jenkinson, Felicity Hey, et. al.. (2022). Placental uptake and metabolism of 25(OH)vitamin D determine its activity within the fetoplacental unit. eLife. 11;
  12. Aastha Khatiwada, Bethany J. Wolf, Jennifer K. Mulligan, Judy R. Shary, Martin Hewison, et. al.. (2021). Effects of vitamin D supplementation on circulating concentrations of growth factors and immune-mediators in healthy women during pregnancy. Pediatr Res. 89, 554-562;
  13. Hooman Mirzakhani, Augusto A. Litonjua, Thomas F. McElrath, George O’Connor, Aviva Lee-Parritz, et. al.. (2016). Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia. Journal of Clinical Investigation. 126, 4702-4715;
  14. Asmaa M. Zahran, Kamal M. Zharan, Helal F. Hetta. (2018). Significant correlation between regulatory T cells and vitamin D status in term and preterm labor. Journal of Reproductive Immunology. 129, 15-22;
  15. O. A. Gromova, I. Y. Torshin, I. N. Zakharova, S. I. Malyavskaya. (2017). ROLE OF VITAMIN D IN REGULATION OF IMMUNITY, PREVENTION AND THERAPY OF INFECTIOUS PEDIATRIC DISEASES. Med. sov.. 52-60;
  16. Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. (2017). Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал3, 166–172;
  17. V I Podzolkov, A E Pokrovskaya, O I Panasenko. (2018). Vitamin D deficiency and cardiovascular pathology. Terapevticheskii arkhiv. 90, 144-150;
  18. Matteo Megna, Maria Ferrillo, Luigi Barrea, Cataldo Patruno, Giovanna Muscogiuri, et. al.. (2020). Vitamin D and psoriasis: an update for dermatologists and nutritionists. Minerva Endocrinol. 45;
  19. E. A. Potrokhova, N. V. Sobotyuk, S. V. Bochantsev, V. P. Gaponenko. (2017). Vitamin D and autoimmune diseases. Ross. vestn. perinatol. pediatr.. 62, 26-31;
  20. O. S. Kobyakova, I. A. Deev, D. S. Tyufilin, E. S. Kulikov. (2015). Vitamin D — A New Vector of Cancer Prevention?. Annals RAMS. 70, 526-533.

Комментарии