Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Сегодня науке известно огромное количество генетических заболеваний, терапия которых представляет серьезную проблему. Одним из них является СМА. Спинальная мышечная атрофия относится к орфанным, то есть редким, генетическим заболеваниям. Для нее характерна постепенная дегенерация α-моторных нейронов передних рогов спинного мозга. Анатомическое расположение передних рогов спинного мозга представлено на рисунке 1 [1].

Альфа-мотонейроны иннервируют экстрафузальные мышечные волокна, которые ответственны за сокращение скелетной мускулатуры. Схематически взаимосвязь нейронов и мышечных волокон представлена на рисунке 2.

Как видно из рисунка, для поддержания тонуса мышц и их сокращения необходима слаженная работа многих компонентов нейронной сети и мышечных волокон [2]. При СМА один из этих компонентов перестает выполнять свою функцию, что приводит в конечном итоге к мышечной атрофии.

Как правило, СМА связана с потерями участка хромосомы или точечными мутациями гена SMN1 (survival motor neuron, или ген выживаемости мотонейронов) [3]. Хотя существуют и еще более редкие формы спинальной мышечной атрофии, не связанные с мутациями SMN1, в данной статье речь пойдет только о «классической» СМА, или 5qСМА, — данное название связано с тем, что мутация затрагивает именно хромосому 5.

Частота встречаемости данной патологии — один случай на 6–10 тыс. человек. При этом каждый 40–50-й житель Земли является носителем «сломанного» гена SMN1. Если два человека, каждый из которых является носителем мутировавшего гена, становятся родителями, то вероятность того, что их ребенок будет болен СМА — 25% (рис. 3) [4].

За что же ответственен SMN-ген, если его мутации приводят к таким последствиям?

У человека существует два гена SMN: SMN1 и SMN2, которые находятся в 5 хромосоме. Мутация, как правило, затрагивает ген SMN1. В результате нарушается синтез белка SMN. Как следствие, все функции по синтезу SMN берет на себя ген SMN2. Однако между генами SMN1 и SMN2 есть, казалось бы, крохотное отличие в один нуклеотид в начале 7-го экзона, но именно этот нуклеотид влияет на процесс сплайсинга — удаления некодирующих последовательностей из преРНК. Ген SMN2 не может из-за своей структуры обеспечить синтез достаточного количества стабильного и функционального SMN-белка (рис. 4) [4].

SMN необходим для работы всех клеток организма [4]. Почему же тогда именно моторные нейроны так чувствительны к его нехватке? Исследователи из Университета Эмори дают следующее объяснение данному явлению. Дело в том, что в каждой клетке мРНК считывается с ДНК и, в дальнейшем, служит основой для синтеза белков. Однако для того чтобы синтез белковой молекулы начался, мРНК должна быть доставлена в определенную точку клетки. Каждая матричная РНК имеет участок, который кодирует место доставки. Белок SMN как раз отвечает за корректное считывание данной информации, а при его нехватке данный механизм нарушается.

Поскольку спинальные моторные нейроны обладают очень длинными аксонами, то нарушение транспорта мРНК становится для них критичным. Из-за того что мРНК не достигает концов аксонов, наступает гибель нейронов, и, как следствие, последующая мышечная атрофия [5–7].

Однако роль SMN-белка в нейронах не сводится только лишь к транспортной функции. На рисунке 5 отображены основные функции SMN в нейронах [8].

Диагностика СМА

Спинальную мышечную атрофию не всегда просто отличить от других нейродегенеративных процессов. Так, к примеру, сходную со СМА этиологию имеют: атонически-астотическая форма ДЦП, миопатия, боковой амиотрофический склероз (именно это заболевание было у известного физика Стивена Хокинга) и др. [9]. И хотя СМА была описана еще в 1890 г., четкие критерии ее диагностики утверждены совсем недавно. Для диагностики СМА используют медико-генетический анализ. Его проведение может производиться как уже после рождения человека путем исследования крови, так и во время беременности путем исследования амниотической жидкости или ворсинок хориона. Также в некоторых случаях проверяют потенциальных родителей на предмет носительства мутировавшего гена.

Классификация СМА

Существует четыре основных типа СМА:

1. СМА I типа, или болезнь Вердинга—Гоффмана. Первые признаки патологии появляются очень рано, от 0 до 6 мес. Такие дети, как правило, очень плохо развиты в моторном плане: не ползают, не становятся на четвереньки, не сидят без поддержки, не ходят. Они также испытывают трудности с жеванием, глотанием и дыханием вплоть до невозможности самостоятельного дыхания и необходимости подключения к аппарату ИВЛ. Прогноз неблагоприятный. Очень часто такие СМАйлики не доживают до двух лет. Хотя в последнее время, благодаря поддерживающей терапии, все большее количество детей со СМА I типа перешагивают двухлетний порог и достигают возраста десяти и более лет. Однако уровень качества жизни у таких пациентов и их семей достаточно низкий.
2. СМА II типа, или болезнь Дубовица. Первые признаки патологии появляются в возрасте от 6 до 18 месяцев. Такие дети могут сидеть, хотя с возрастом зачастую утрачивают этот навык, есть, но самостоятельная ходьба невозможна. Прогноз неблагоприятный: СМАйлики с этим типом заболевания, как правило, не доживают до подросткового возраста из-за нарушения работы респираторных мышц.
3. СМА III типа, или болезнь Кюгельберга—Веландера. Первые признаки появляются после 18 месяцев. Человек, страдающий этой формой заболевания, способен самостоятельно стоять, иногда ходить. Но со временем пациент утрачивает эту функцию и передвигается на инвалидной коляске.
4. СМА IV типа. Первые признаки появляются после 35 лет. Этот тип не так агрессивен, как вышеописанные, и, как правило, жизни не угрожает, хотя и ухудшает ее качество. Большинство пациентов в результате прогрессирования болезни в итоге оказываются не способными передвигаться самостоятельно.

От чего же зависит, какой тип СМА будет у пациента? Как уже было сказано выше, у всех пациентов с «классической», или так называемой 5qСМА, ген SMN1 перестает синтезировать белок, а всю нагрузку берет на себя ген SMN2. От количества копий гена SMN2 и будет зависеть тип болезни, а также скорость ее прогрессирования. Чем больше копий SMN2 у человека, тем позже появляются первые признаки заболевания и тем легче его симптомы (рис. 6) [8].

Важно отметить, что при всех типах СМА пациенты интеллектуально развиты в соответствии с возрастом, у них зачастую практически полностью сохраняется моторная функция рук. Некоторые СМАйлики хорошо рисуют и являются талантливыми художниками. Среди них Вреж Киракосян. На рисунке 7 сфотографирован художник с одной из своих работ.

Есть среди СМАйликов и одаренные певцы, как, например, Юлия Самойлова, которая в 2017 должна была представлять Россию на «Евровидении», но не смогла этого сделать по политическим причинам.

Поддерживающая терапия при СМА и пациентские организации

Долгое время лечение СМА сводилось к поддерживающей терапии или паллиативной помощи. Для большинства пациентов постсоветского пространства подход к терапии остается прежним и сейчас, поскольку у них нет доступа к новейшим разработкам в области лечения СМА. Больному рекомендуют умеренные физические нагрузки, такие как лечебная физкультура, занятия в бассейне, которые направлены, в первую очередь, на профилактику контрактур, сколиоза и других вторичных осложнений. При прогрессировании заболевания и развитии сколиоза СМАйликам предлагают операцию по закреплению позвоночника — спондилодез. Такую манипуляцию предпочтительно делать, когда рост позвоночника уже закончен, однако не всегда есть возможность ждать так долго, так как респираторный статус больного может ухудшиться в любой момент [10].

Также больным показано использование технических средств реабилитации, таких как ортопедические корсеты, вертикализаторы, ортезы. При прогрессировании болезни и затруднении при глотании, пациентов кормят через зонд или ставят гастростому. В крайних случаях питание можно вводить внутривенно. Но этот вариант возможен только в стационаре и не рассчитан на длительное время.

Очень серьезная проблема СМАйликов — это слабость респираторных мышц, что приводит к поверхностному дыханию, недостаточному снабжению клеток тела кислородом, сложностями с откашливанием, частым бронхитам и пневмониям. Именно слабость респираторных мышц является основной причиной летальных исходов при СМА.

Для того чтобы контролировать работу дыхательных мышц, СМАйликам рекомендуется выполнять различные дыхательные упражнения, в том числе с использованием мешка «Амбу», дыхательных тренажеров. Если респираторные мышцы уже не могут полноценно справляться со своими задачами, пациентам ставят трахеостому. Также при уходе за СМАйликами зачастую используют откашливатели — аппараты, способные неинвазивно, то есть без проникновения внутрь, удалять мокроту у тех людей, которые не могут ее самостоятельно откашливать.

Все эти методы не влияют на основную причину болезни, но помогают немного сглаживать ее внешние проявления. При этом цена поддерживающей терапии остается очень высокой и неподъемной для многих российских семей. Так, к примеру, один только откашливатель стоит от 85 до 850 тысяч рублей. Если добавить сюда еще стоимость витаминов, аминокислот, занятий в бассейне, ортопедических средств реабилитации, консультации с врачами, то сумма окажется просто астрономической.

Поэтому многие пациенты и их семьи вынуждены обращаться за помощью в различные благотворительные фонды и пациентские организации.

Люди, страдающие различными серьезными патологиями, а также их семьи, очень часто нуждаются в психологической, информационной и материальной поддержке. Для оказания подобной помощи существуют так называемые пациентские организации. «Биомолекула» уже писала о подобных организациях в таких статьях, как «Пациентский активизм и борьба с хроническими заболеваниями» [11] и «Пациентские организации в борьбе с аутоимунными болезнями» [12]. Не удивительно, что для СМАйликов и их родных также существуют подобные организации. Среди них: Cure SMA и SMA Foundation в США, FundAME в Испании, Initiative — Forschung und Therapie fuer SMA Deutsche Gesellschaft fuer Muskelkranke и SMA Deutschland в Германии, SMA Trust в Великобритании, Meier Advocacy & Support Center for SMA в Китае. Также подобные организации существуют в Италии, Израиле, Турции, Польше, Румынии, Украине и многих других государствах. Есть и общеевропейская — SMA Europe.

Среди российских организаций следует отметить фонд «Семьи СМА».

Такие организации информируют СМА-семьи о последних разработках в области терапии заболевания, о возможности участия в клинических испытаниях, ищут спонсоров и за их счет помогают частично оплатить расходы на реабилитацию, покупку необходимых лекарственных средств и аппаратуры, а также проводят обучение родителей пациентов, организуют различные мероприятия, которые призваны сделать жизнь СМАйликов более комфортной и долгой, а медицинскую помощь более доступной. Так, к примеру, только за последний год в России и странах ближнего зарубежья были проведены такие мероприятия как SMA Conference 2018 в Варшаве, Конференция по вопросам помощи больным спинально-мышечной атрофией 2018 и «Клиника СМА» в Москве, ProSMA в Харькове и многие другие.

Нусинерсен — эффективное средство или ложная надежда?

Долгое время генетические заболевания считались по умолчанию неизлечимыми. Но сегодня человек замахнулся и на лечение данных патологий. Нельзя сказать, что всегда это получается удачно, но новые попытки предпринимаются с завидной регулярностью.

Так, после того как была выяснена генетическая природа СМА, начались поиски препаратов, способных хотя бы частично исправить генетический дефект. И вот, 23 декабря 2016 г. СМАйлики и их семьи были взбудоражены сенсационным известием: FDA (американское Управление по надзору за качеством лекарств и пищевых продуктов) зарегистрировало первое лекарство против СМА — нусинерсен (коммерческое название Spinraza, производитель — компания Biogen) (рис. 9). Через несколько месяцев препарат одобрило и EMA — Европейское медицинское агентство [17].

Как же работает нусинерсен? Он исправляет дефекты сплайсинга матричной РНК гена SMN2, что, в свою очередь, увеличивает продукцию SMN-белка. К сожалению, представители компании Biogen пока не раскрывают более подробно механизм действия данного препарата. Терапия проводится в стационаре с участием многопрофильной медицинской команды, которая должна состоять из пульмонолога, физиотерапевта и реаниматолога. Лекарство вводят непосредственно в спинномозговую жидкость. Каждому СМА-пациенту необходимо несколько инъекций нусинерсена в год. Среди основных побочных воздействий препарата — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, запоры.

Перед регистрацией клинические испытания проводили на группе из 121 пациента с инфантильным началом заболевания. Часть пациентов получала препарат, а часть — плацебо. В ходе исследования было выяснено, что 51% процент пациентов отвечал на лечение нусинерсеном, по сравнению с контрольной группой. У этих детей улучшились моторные навыки, а также снизились риск смерти и постоянной вентиляции легких. Однако данное исследование также означает, что, к сожалению, 49% пациентов, получавших нусинерсен в ходе исследования, не имели ответной реакции улучшения моторных навыков.

В дальнейшем компания-производитель провела исследования лекарственного средства на людях с более поздним началом СМА. Наблюдения вели за пациентами в течении 15 месяцев. В результате было отмечено, что по шкале Хаммерсмита, которая позволяет оценивать уровень двигательных навыков СМАйликов, пациенты, получавшие препарат, в среднем улучшили свои показатели на 4 пункта, в то время как у СМАйликов из контрольной группы показатели ухудшились на 1,9 балла [18].

Сегодня, как заявляют представители компании Biogen, применение нусинерсена рекомендовано для пациентов любого возраста и при любом типе СМА.

В октябре 2018 компания «Биоген» представила новые данные по препарату нусинерсен на ежегодном Конгрессе Всемирного общества нервно-мышечных заболеваний. На этот раз исследования проводили на пресимптоматических младенцах со СМА. Представители «Биогена» заявляют, что были получены впечатляющие результаты: после применения нусинерсена 100% испытуемых могли сидеть без поддержки и 88% — ходить [19]. Результат обнадеживающий, однако, для того чтобы применять лечение к пресимптоматическим младенцам, необходим скрининг новорожденных, направленный на раннее выявление СМА. В России и других постсоветских государствах такие исследования пока не проводили и, зная инертность отечественного здравоохранения, можно предположить, что еще не скоро будут проводить.

Новость о появлении первого зарегистрированного препарата для лечения СМА казалась фантастической. Заболевание, которое очень часто приводит к летальному исходу, теперь можно лечить! У СМАйликов есть шанс на жизнь!

Однако восторг пациентов и их семей значительно поубавился, когда производитель препарата озвучил цену. В год человеку, страдающему СМА, необходимо несколько инъекций и их суммарная стоимость составляет несколько сотен тысяч долларов. Эта сумма является неподъемной для большинства СМА-семей. Однако в США и Евросоюзе можно воспользоваться лечением по страховке. Поэтому применение первого лекарства против СМА уже начало набирать обороты.

Однако за пределами США и Евросоюза обсуждаемое лекарственное средство не везде было встречено с большим восторгом. Так, в Великобритании нусинерсен столкнулся с рядом сложностей. Организация NICE — National Institute for Health and Care Excellence — не одобрила использование нусинерсена для лечения спинальной мышечной атрофии. При этом представители NICE говорят о возможной «существенной пользе» от применения данного лекарственного средства для СМА-пациентов, но при этом также отмечают, что в связи со «значительной неопределенностью, особенно в отношении долгосрочных перспектив» и высокой стоимостью препарата не могут рекомендовать его для терапии спинальной мышечной атрофии. При этом организация заявляет, что готова к «дальнейшему обсуждению» сложившейся ситуации с представителями компании «Биоген» [20], [21].

В России и других странах постсоветского пространства данный препарат также все еще не зарегистрирован. Это означает, что даже если родственники пациента каким-то чудом добудут это лекарство, то ни один из российских врачей не имеет права его применять, поэтому лечение пока возможно только за границей.

Пациентов же и их семьи волнует следующий вопрос: действительно ли нусинерсен является панацеей для СМАйликов? К сожалению, однозначного ответа на данный вопрос нет. Некоторые врачи твердо уверены в том, что нусинерсен — это прорыв в лечении СМА. Так, к примеру, Эдуардо Тициано, один из ведущих специалистов в вопросах диагностики и лечения СМА, не так давно, во время своего приезда в Россию, заявил, что «СМА больше не неизлечима» и что «в ближайшее время появится несколько способов лечения СМА» [22]. Другие же доктора напоминают о результатах клинических исследований, и о том, что у 49% пациентов в инфантильной группе, у которых лечение началось уже после появления симптомов, препарат не дал никакого положительного результата [18]. Кроме того, неизвестно, насколько долгосрочным является эффект от применения нусенерсена [17].

Семьи же СМАйликов, в большинстве своем, придерживаются мнения, что этот препарат, как минимум, позволит их близким остаться живыми и дождаться принципиально другого средства лечения СМА. Какого? Читайте ниже. Но сначала о препаратах, созданных для борьбы со СМА, которые сходны по своему действию c нусинерсеном.

Разработка новых препаратов, направленных на улучшение работы гена SMN2

На данный момент ведутся разработки других препаратов, которые теоретически смогут составить конкуренцию нусинерсену. В целом, все такие лекарственные средства можно разделить на три основные группы:

1. Препараты, действующие вещества которых активируют промотор гена SMN2, в результате чего повышается выработка мРНК и, как результат, белка SMN.
2. Препараты, направленные на исправление дефектов сплайсинга матричной РНК гена SMN2 (именно к этому типу препаратов относится Spinraza).
3. Препараты, направленные на стабилизацию белка, синтезированного по SMN2.

На сегодняшний день известен ряд веществ, таких как вальпроевая кислота, бутират натрия, гидроксимочевина, 4-фенилбутират, некоторые аминокислоты, которые увеличивают продукцию SMN-белка геном SMN2 [4]. Механизм увеличения синтеза белка для многих из этих веществ еще не до конца изучен. На данный момент ведутся исследования эффективности и безопасности указанных веществ при лечении СМА.

До стадии клинических испытаний на пациентах дошел препарат RG7916 (коммерческое название Risdiplam, производитель — швейцарская компания Roche). Это лекарственное средство, как и нусинерсен, относится ко второму типу, если исходить из приведенной выше классификации. То есть препарат модифицирует сплайсинг мРНК SMN2. Его концептуальное отличие от нусинерсена заключается в том, что он вводится перорально или через гастростому, в то время как Spinraza должна попасть непосредственно в спинно-мозговую жидкость [23]. Примечательно, что российские СМАйлики также имеют возможность принять участие в клинических исследованиях, не выезжая за границу, поскольку в Москве открыт центр по программе Sunfish, задача которого испытывать препарат Risdiplam на пациентах со СМА II и III типов. 4 июля 2018 года начали первые скрининги в данном центре [24].

Генетическое редактирование: дождутся ли СМАйлики?

Действие всех вышеописанных препаратов основано на работе с геном SMN2. Однако основная проблема людей, страдающих СМА, в отсутствии полноценной работы гена SMN1, поскольку SMN2 не может его полностью заменить. Так можно ли подойти к проблеме с этой стороны? Оказывается, можно! И здесь на помощь приходят технологии генетического редактирования.

Уже несколько лет научное сообщество активно обсуждает использование технологии CRISPR/Cas9 для решения целого ряда глобальных проблем, стоящих перед человечеством, а также этические вопросы, с этим связанные. Технология позволяет редактировать геномы всех живых организмов, в том числе и человека. Подробнее об этом можно почитать в статьях «Мутагенная цепная реакция: редактирование генома на грани фантастики» [25] и «А не замахнуться ли нам... на изменение генома» [26].

Сегодня идут активные исследования по разработке методов CRISPR/Cas9 для лечения ВИЧ, онкозаболеваний, миопатии Дюшена, и вот, очередь дошла и до СМА [27].

AVXS-101 — лекарственное средство, созданием которого занимается компания AveXis (рис. 10) [28].

В отличие от описанных выше препаратов, AVXS-101 не влияет на работу гена SMN2, его целью является SMN1. В результате использования генной терапии мутировавший или отсутствующий ген замещается функционально полноценным, способным синтезировать полноразмерный стабильный SMN-белок. Это сложно представить, но технически реализовать уже вполне возможно [29]. Более того, AVXS-101 уже прошел стадию изучения на животных и сейчас идет этап клинических исследований на людях.

Сегодня рассматривают два возможных способа введения препарата — внутривенно и непосредственно в спинномозговую жидкость. Второй вариант хоть и технически более сложен, но способен снизить потребность в лекарстве для взрослых пациентов, особенно с избыточным весом. Такой способ введения делает AVXS-101 доступным для большего числа людей.

В октябре 2018 года компания AveXis сделала заявление, которое подарило очередной лучик надежды всем СМАйликам: AVXS-101 подан на одобрение в регистрационные медицинские органы Соединенных Штатов, Европы и Японии. Если не возникнет никаких непредвиденных обстоятельств, то уже в середине 2019 года первый препарат для генетической терапии СМА будет зарегистрирован.

После регистрации его планируют использовать для лечения младенцев со СМА I возрастом до 9 месяцев. Однако со временем AVXS-101 будет применяться и для других групп пациентов [25].

Безусловно, несмотря на всю перспективность данного лекарственного средства, необходимо помнить о том, что технология эта еще очень новая, а значит, возможны различные неожиданные побочные эффекты в долгосрочной перспективе.

Подводя итог, можно сказать, что СМА все еще остается серьезным заболеванием, которое существенно снижает качество жизни пациентов и их семей и зачастую приводит к летальному исходу в детском или подростковом возрасте. Но динамика разработки новых лекарственных препаратов позволяет надеяться, что ситуация скоро изменится в лучшую сторону. Хотелось бы, чтобы в ближайшие годы лечение стало более эффективным и доступным для граждан разных государств, а не только резидентов Евросоюза и США. И будем ждать выход на фармацевтический рынок AVXS-101, поскольку этот препарат обещает стать новым переломным моментом в терапии обсуждаемого заболевания. Главное, чтобы как можно больше СМАйликов смогло дождаться этого дня, поскольку для многих из них и полгода — очень значительный срок.

Литература

1. Боярчук Е.Д. Анатомия и эволюция нервной системы. Луганск: ГУ «ЛНУ им. Т.Г.Шевченко», 2014. — 411 с.;
2. Рефлекторная функция нервной системы. «Неврологический портал»;
3. Сокольник В.П. (2012). От молекулярных основ СМА к разработке терапевтической стратегии. «Медицинский журнал». 3, 115–118;
4. Генетические основы спинально-мышечной атрофии. «Семьи СМА»;
5. Kegel M. (2017). Why SMN deficiency so quickly kills motor neurons detailed in study with relevance to SMA treatment. SMA News Today;
6. Paul G. Donlin-Asp, Claudia Fallini, Jazmin Campos, Ching-Chieh Chou, Megan E. Merritt, et. al.. (2017). The Survival of Motor Neuron Protein Acts as a Molecular Chaperone for mRNP Assembly. Cell Reports. 18, 1660-1673;
7. Scientists show 'matchmaker' role for protein behind SMA. (2017). Science Daily;
8. Melissa Bowerman, Catherina G. Becker, Rafael J. Yáñez-Muñoz, Ke Ning, Matthew J. A. Wood, et. al.. (2017). Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis. Model. Mech.. 10, 943-954;
9. Лепесова М.М., Ушакова Т.С., Мырзалиева Б.Д. (2016). Дифференциальная диагностика спинальной мышечной дистрофии первого типа. «Вестник АГИУВ». 1, 38–45;
10. Факты о спинальной мышечной атрофии. (2011). «Миопатия.by»;
11. Пациентский активизм и борьба с хроническими заболеваниями;
12. Пациентские организации в борьбе с аутоиммунными болезнями;
13. В Китае медики провели первую в мире успешную операцию по пересадке человеческой головы. (2017). NEWSru.com;
14. Резник О.Н. (2017). Феномен Канаверо. «Вестник трансплантологии и искусственных органов». 4, 146–150;
15. Саломатина А.В. (2018). Юридические аспекты и биоэтическая экспертиза пересадки головы человека. «Научный альманах». 5-3, 95–98;
16. Голова профессора Канаверо;
17. «Ни Спинраза, ни генная терапия не являются панацеей»: достижения, надежды и ограничения терапии СМА. (2017). «Миопатия.by»;
18. Первое лекарство для лечения спинальной мышечной атрофии, одобренное ЕМА. (2017). «Семьи СМА»;
19. Компания Биоген представила новые данные по препарату Спинраза (нусинерсен) на Ежегодном Конгрессе Всемирного общества нервно-мышечных заболеваний. «Семьи СМА»;
20. Biogen response to nice spinraza announcement. (2018). The SMA Trust;
21. McKee S. (2018). Draft guidelines reject NHS funding for Biogen’s Spinraza. PharmaTimes;
22. Эдуардо Тициано: «В ближайшие годы появится несколько способов лечения СМА». (2018). «Миопатия.by»;
23. Компания Roche распространила обновление информации по программам исследований препарата RG7916. «Семьи СМА»;
24. В Москве открыт российский центр клинических исследований по программе Sunfish испытания препарата RG7916 для пациентов со СМА 2-го и 3-го типов (от 2 до 25 лет). (2018). «Семьи СМА»;
25. Мутагенная цепная реакция: редактирование геномов на грани фантастики;
26. А не замахнуться ли нам на... изменение генома?;
27. Фетальная генная терапия: от теории — к практике;
28. AveXis подала документы на одобрение препарата генной терапии СМА 1го типа в регистрационных органах США, Европы и Японии. (2018). «Семьи СМА»;
29. AVXS-101. SMA News Today.