Онкология

Онкология — одно из самых динамично развивающихся направлений биомедицинских исследований. С одной стороны медицинское и практическое значение этой темы обеспечивает ей интерес общества и обширное финансирование; с другой — изучение раковой клетки и эволюции опухолей проливает свет на самые фундаментальные вопросы биологии, что делает данный спецпроект интересным для биологов самых разных специальностей.

Редактор спецпроекта — Мария Кондратова, к.б.н специалист в области молекулярной биологии рака и онкоиммунологии, автор научно-популярных книг «Кривое зеркало жизни» и «Невидимый страж», которые мы горячо рекомендуем всем интересующимся молекулярной онкологией и иммунологией.

Озеро со сложным названием Мемфремейгог — хоть и не относится к числу «Великих Американских озер», представляет собой, тем не менее, достаточно обширный пресноводный водоем площадью более 100 км². Расположенное на границе Канады и США, в населенном районе всего в 130 километрах от Монреаля, оно активно экслуатируется местным населением, а его флору и фауну изучают ученые из Канады и США. Одними из типичных представителей пресноводной фауны региона являются американские сомики (Ameiurus nebulosus), которые, кроме Мемфремейгога, встречаются и в некоторых других североамериканских водоемах.

С 2012 года рыбаки и ихтиологи стали замечать, что среди выловленных сомиков у многих наблюдаются заметные потемнения на теле. Гистопатологический анализ показал, что эти потемнения — меланомы (рис. 1).

Из рыб этого вида, выловленных в 2014–2017 годах, до 37% (!) несли на поверхности тела меланомы различной степени выраженности. Такая высокая частота рака в одном конкретном озере сперва заставила ученых задуматься о его загрязнении каким-то канцерогеном или другим вызывающим рак агентом, например, вирусом. Однако никаких отклонений в составе воды выявлено не было. А генетический анализ опухолей заставил ученых предположить, что они имеют дело с новым типом трансмиссивного рака — линией злокачественных клеток, способной передаваться от одной особи к другой.

Следует сразу сказать, что, заразный рак — явление исключительно редкое. На сегодняшний день известно всего несколько примеров заразных опухолей: это трансмиссивная венерическая опухоль собак, две линии лицевых опухолей тасманийского дьявола и порядка десятка заразных лейкемий двустворчатых моллюсков [1] .

О заразном раке читайте в нашей статье: «Заразный рак: правило или исключение?» [2], а о том, как изучали заразные лейкемии двустворчатых — в нашем материале «Синдром Карпентера: бессмертные линии трансмиссивного рака меняют своих смертных хозяев» [3].

(У человека единственным достоверно описанным путем передачи злокачественной опухоли от одного пациента к другому является трансплантация органа, содержащего опухолевые клетки. Для того, чтобы избежать отторжения трансплантата, такие люди получают многомесячную терапию препаратами, угнетающими иммунный ответ, и это создает возможность роста для чужеродной опухоли, которая в другом случае мгновенно была бы уничтожена иммунитетом.)

Как вообще можно понять, что опухоль передалась организму от его сородича, а не возникла с нуля? Обычные раковые клетки генетически очень похожи на здоровые клетки организма и отличаются от них лишь несколькими мутациями, а вот клетки трансмиссивных опухолей, взятых у разных животных (в данном случае рыб) генетически гораздо больше похожи друг на друга, чем на клетки любого из хозяев. Именно такое генетическое родство обнаружили ученые, сделавшие генетический анализ меланом американских сомиков из озера Мемфремейгог.

Чтобы провести полноценный генетический анализ, авторы работы секвенировали митохондриальные и ядерные геномы нервной ткани здоровых рыб из штатов Вермонт, Нью-Гэмпшир и Мэн (суммарно 10 рыб), 84 здоровых рыб из озера Мемфремейгог и 19 пораженных опухолью особей, для каждой из которой были секвенированы геномы опухоли и нормальной кожи или нервной ткани [1]. (Как вы помните, митохондрии — органеллы, отвечающие за производство энергии в клетках эукариот, обладают собственной небольшой ДНК, отличной от ДНК, что хранится в ядре.)

Секвенирование митохондриальной ДНК показало, что в меланоме сомиков гораздо чаще, чем в нормальных тканях — коже или нервной ткани — встречалась гетероплазмия, то есть присутствие в ткани более чем одного варианта митохондриального генома. Но если в нормальных тканях гетероплазмия была обусловлена недольшими однонуклеотидными вариациями (3–4 на геном), то митохондриальные геномы опухолевых клеток несли уже 32–37 однонуклеотидных вариаций — в несколько раз больше. Эти данные свидетельствуют, что на уровне митохондрий опухоли очень сильно отличаются от окружающих здоровых тканей.

С помощью филогенетического анализа ученые построили дерево митохондриальных геномов из тканей с гетероплазмией и показали, что опухолевые митогеномы происходят от митохондриального генома одной-единственной клетки-основательницы, от которой и берет начало линия этих заразных опухолевых клеток. Результаты, полученные на митохондриях, подтвердил и анализ ядерной ДНК. Согласно нему, все клетки меланомы сомиков также происходили от единой клетки- предшественницы.

При этом, как ни удивительно, генетически опухоль оказалась ближе к тканям здоровых рыб из Нью-Гэмпшира и Мэна, чем к образцам из других рыб-обитателей озера Мемфремейгог. Ученые расценили это как еще одно свидетельство клональной природы опухоли и предположили, что она изначально, видимо, появилась за пределами озера, но была занесена в него рыбой из другого региона [1] (рис. 2).

Однако однонуклеотидными вариациями генетические изменения, происходящие в раковых клетках, не исчерпываются. Очень часто даже в клетках «обычного», незаразного рака происходят крупные структурные перестройки, затрагивающие целые хромосомы. Что же со структурными вариациями у меланомы сомиков? Авторы исследования показали, что структурные вариации ядерного генома опухоли тоже подтверждают ее клональную природу. Опухолевые образцы имеют гораздо больше общих структурных вариаций, чем нормальные ткани. В то же время, сходство опухолей и здоровых тканей несущих их особей по структурным вариациям оказалось минимальным. А вот опухоли от разных рыб обладают гораздо большим количеством общих структурных вариаций [1].

Итак, все генетические свидетельства говорят в пользу того, что меланома американских сомиков — это заразная опухоль. Но давайте побудем скептиками и представим, что частая встречаемость опухолей среди сомиков связана с тем, что их образование запускают патогенные бактерии или вирусы, обитающие в озере Мемфремагог. Авторы работы исследовали такую возможность и провели скрининг собранных здоровых тканей и опухолей на предмет присутствия вирусов и бактерий. Никаких бактерий и вирусов, ассоциированных с опухолями, найдено не было. Ученые заключают, что трансмиссивную природу меланомы американских сомиков можно считать доказанной [1].

Впрочем, вопросов остается очень много, и, наверное, главный из них — как меланома влияет на продолжительность жизни вида? Мы знаем примеры заразного рака, который как вообще не сказывается на жизнеспособности организма и проходит сам собой (речь идет о венерической опухоли собак), так и ставит под угрозу существование целого биологического вида (как лицевые опухоли тасманийского дьявола). Неизвестно также, как именно происходит передача заразной меланомы. Авторы работы отмечают, что меланома была найдена только у рыб, достигших репродуктивного периода, и предполагают, что передача злокачественных клеток происходит во время нереста, когда много рыб находятся рядом и буквально трутся друг о друга. Возможно также, что гормональные изменения, сопровождающие нерест, ослабляют иммунитет и делают возможным передачу клеток между особями. Нельзя исключать вероятность, что снижение иммунитета вызвано какими-то химическими загрязнениями воды в Мемфремагоге, хотя пока анализы никаких отклонений не показали.

Как всякое значительное открытие, это исследование ставит много новых вопросов, на которые ученые будут пытаться найти ответ в ближайшие годы. Изучение трансмиссивных опухолей животных помогает получить важную информацию о том, как иммунная система животных взаимодействует со злокачественными опухолями. Конечно, с практической точки зрения наибольший интерес для нас представляют трансмиссивные опухоли млекопитающих, однако и заразная меланома рыб может пролить свет на какие-то неизвестные ранее аспекты антиопухолевого иммунитета, которые важны не только для рыб, но и для людей.

Литература

1. Emily E. Curd, Samuel F. M. Hart, James Lubkowitz, Kirsten M. Tracy, Lucas Milazzo, et. al.. (2026). Brown bullhead catfish melanoma represents a novel transmissible cancer. Nature;
2. Заразный рак: правило или исключение?;
3. Синдром Карпентера: бессмертные линии трансмиссивного рака меняют своих смертных хозяев.