«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Бионанотехнология» конкурса «био/мол/текст»-2016.

---

Спонсор номинации — Фонд инфраструктурных и образовательных программ Роснано.

---

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

---

Спонсор публикации этой статьи — Андрей Александрович Киселёв.

Все живые организмы суть немного роботы или компьютеры. Только вместо привычного электричества — электронов, бегущих по проводам в розетку и обратно, — нами управляют нервные импульсы, потоки заряженных молекул, называемых ионами. А на «кнопки» в живых электрических схемах нажимают не пальцы, а особые вещества — нейромедиаторы. Когда их концентрация превышает определенный предел, в клеточных мембранах нейронов начинается цепочка биохимических реакций, которая заканчивается возбуждением нервного импульса.

Сейчас ученые стараются «поженить» компьютеры внутри нас с привычными кремниевыми микросхемами: интерфейсы «мозг-компьютер» уже умеют распознавать активность нервных клеток и преобразовывать их в осмысленные команды для электроники [1]. Так, используя силу мысли, можно играть в простенькие игры, двигать роботизированным протезом руки или даже управлять квадрокоптером. Однако все эти устройства пока еще грешат ошибками и неточностями — скрестить в одном устройстве электронные и ионные токи непросто.

«Переводчиками» с языка живого на язык микросхем могут стать электропроводящие полимеры, которые проводят одновременно оба типа тока (рис. 1). Открытые в 70-х годах прошлого века, эти материалы активно исследовались многими учеными: на их основе делали транзисторы, солнечные батареи, органические светоизлучающие диоды (OLED) и другие устройства органической электроники.

Теперь преимущества электропроводящих полимеров — гибкость, простоту и вариативность синтеза, а также биосовместимость и ионную проводимость — пробует использовать органическая биоэлектроника — совсем молодая область материаловедения, которой уже есть, чем похвалиться [2].

Диагностика изнутри

Работа многих интерфейсов «мозг-компьютер» завязана на снятии ЭЭГ: на голове у человека закрепляют шапочку с электродами, в которых под действием ионных токов, протекающих в головном мозге, возникают свои собственные электронные токи. В работе 2013 года ученые из Франции предложили для тех же целей использовать органические электрохимические транзисторы [3].

Обычные полупроводниковые транзисторы — это основные компоненты всех электрических логических схем, своеобразные электронные кнопки с тремя контактами. Сравнительно большим током, протекающим в них от одного контакта к другому, можно управлять с помощью небольшого сигнала (значительно меньшего тока или напряжения в случае полевого транзистора), который подается на третий контакт. Собирая много транзисторов в одной схеме, можно усиливать, ослаблять и преобразовывать любые электрические сигналы или, говоря другими словами, обрабатывать информацию.

Похожим образом работают и органические транзисторы, с помощью которых исследователи записывали эпилептическую активность у живых лабораторных мышей. Третий управляющий контакт в этом транзисторе был сделан из проводящего полимера и введен прямо в мозг грызунов. Полимер менял свою структуру (и, как следствие, проводимость) вместе с колебаниями электрической активности нервных клеток и в результате даже небольшие характерные изменения ионных токов в мозгу «киборга» приводили к заметным перепадам тока, текущего от входного контакта транзистора к выходному (рис. 2).

В своем эксперименте французы показали, что органические транзисторы позволяют фиксировать электрическую активность мозга заметно точнее их современных неорганических аналогов. В экспериментах других научных групп органические транзисторы успешно используют для снятия ЭКГ [4] или, например, определения концентрации молочной кислоты [5], глюкозы [6] и других биомолекул.

Пластиковые нейроны

Сегодня неврологические и психиатрические заболевания лечат, в основном, с помощью лекарств, но подобрать их дозировку, точечно доставить препарат в определенные клетки и одновременно учесть его побочное действие на самые разные процессы в организме бывает очень сложно. Большой коллектив шведских ученых из нескольких институтов предложил решать эти проблемы с помощью все тех же электропроводящих полимеров, а точнее, с помощью еще одного устройства органической биоэлектроники — органического электронного ионного насоса, способного перекачивать ионы из одной среды в другую [7].

В своей работе исследователи изучали лабораторных крыс, у которых они сначала вызывали нейропатическую боль (ее причина — не внешний раздражитель, а нарушенная работа самих нейронов), а потом лечили ее с помощью точечного введения нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), который снижает раздражение центральной нервной системы [8]. Миниатюрный органический насос (около 12 см в длину и диаметром 6 мм) вводили в спинной мозг крыс, а его резервуар был наполнен ГАМК (рис. 3). С подачей внешнего электрического напряжения молекулы ГАМК начинали выходить по четырем ионпроводящим полимерным каналам в межклеточное пространство (видео 1).

В результате у крыс пропадала боль (это проверяли с помощью тактильного теста: к лапам крыс подводили эластичные нити различной жесткости и следили, начиная с какого давления животное отдернет лапу), и не наблюдалось никаких побочных эффектов. С использованием всех остальных методов лечения нейропатической боли при помощи ГАМК препарат вводится в спинной мозг в большой дозе, которая распределяется по нервной системе и помимо подавления боли приводит к нарушениям ходьбы, заторможенности и другим побочным действиям.

Параллельно с этой работой та же группа исследователей сделала первый искусственный нейрон на основе полимеров [9]. В нем ионный насос совместили с биосенсорами, чувствительными к глутаминовой кислоте (самому распространенному возбуждающему нейромедиатору [10]) и ацетилхолину (нейромедиатору, передающему сигнал от нейронов к мышечной ткани [11]). К примеру, в одном из экспериментов «пластиковый» нейрон следил за уровнем глутамата в чашке Петри, и при превышении определенного порога в нем возбуждался ток, который открывал резервуар ионного насоса, выпускающего в окружающую среду ацетилхолин.

Работа искусственного нейрона очень похожа на то, как функционируют настоящие: нервный импульс возбуждается в одном из них и бежит через всю клетку к месту контакта с другим нейроном, там выделяется глутаминовая кислота, которая как бы нажимает кнопку и возбуждает следующий нейрон (рис. 4). Так, по цепочке нейронов, импульс добегает до мышечной клетки, которая уже возбуждается не глутаминовой кислотой, а ацетилхолином. Созданный шведами пластиковый нейрон вполне может повторять эти действия и передавать сигналы другим клеткам. В эксперименте это были клетки нейробластомы SH-SY5Y, активацию которых отслеживали по характерным увеличениям концентрации ионов при связывании ацетилхолиновых рецепторов.

От электронных роз до самой зеленой энергии

Исследования на мышах, крысах и других лабораторных зверях нужно согласовывать с комиссиями по этике, а потому самые смелые эксперименты в органической биоэлектронике легче ставить на растениях. Так, в конце 2015 года все та же шведская группа сделала первую розу-киборга [12]. Правда, ничего зрелищного она пока не умеет — ни раскрываться по нажатию кнопки на пульте управления, ни менять свой цвет в зависимости от влажности среды, ни захватывать мир, но кое-что интересное у исследователей все-таки получилось.

В первом эксперименте срезанную розу ставили в воду с растворенным электропроводящим полимером, который поднимался по черенку и формировал в розе проводящий канал. Дальше ученые подводили к концам канала электрические контакты и вводили в черенок управляющий электрод — золотую проволоку, покрытую проводящим полимером. Так внутри розы собирался своеобразный органический транзистор. При этом к одному каналу можно было подвести сразу несколько управляющих электродов и сделать простейшую логическую схему, по которой ток течет только при подаче определенных управляющих напряжений на обе золотые проволоки.

Во втором опыте в листья розы при помощи шприца накачивали водный раствор уже другого электропроводящего полимера, который умеет менять цвет при подаче внешнего напряжения. К листу подводили электроды, включали ток и — вуаля: прожилки листочка обретали синевато-зеленый оттенок. Это закачанный в них полимер превращался из бесцветного в голубой (видео 2). При этом, когда напряжение снимали, лист снова становился здорового зеленого цвета.

Так ученые показали, что с помощью несложной техники внутри растений можно создать простые электронные схемы. В перспективе это позволит управлять их физиологией и, например, добиваться повышения урожайности без генных модификаций или даже делать крошечные электростанции на энергии фотосинтеза. Конечно, пока это звучит слишком дорого, но зато когда-нибудь технологии органической биоэлектроники позволят точечно контролировать каждое растение, а не сразу всю популяцию.

Биоэлектронное будущее

Первые эксперименты показали, что устройства органической биоэлектроники вполне могут принимать, передавать и обрабатывать биоэлектрические сигналы. Что дальше? Сейчас полимерные материалы научились делать биосовместимыми и биодеградируемыми, а потому чипами на их основе можно буквально напичкать любой живой организм [13]. Останется только научить их беспроводной передаче информации, и внутри человеческого тела можно будет создать локальную сеть сенсоров, постоянно следящих за различными медицинскими показателями вроде уровня глюкозы, сердечного ритма и электрической активности избранных нейронов, а потом передающими свои сигналы имплантированным медицинским роботам на основе тех же ионных насосов, чтобы они начинали бороться с проблемой.

Если же мысль стать таким киборгом вам совсем не по душе, можно будет просто проглотить таблетку со встроенной гибкой микросхемой — по кислотности, температуре и концентрации разных веществ она точно вычислит, где выпустить лекарство, и, сделав доброе дело, просто переварится у нас внутри как какой-нибудь кусочек сахара.

Текст впервые опубликован на портале «Чердак» [14].

Литература

1. Киборги сегодня: нейрокомпьютерные технологии становятся неотъемлемой частью нашей жизни;
2. Berggen M. and Richer-Dahflors A. (2007). Organic bioelectronics. Adv. Mater. 19, 3201–3213;
3. Khodagholy D., Doublet T., Quilichini P., Gurfinkel M., Leleux P., Ghestem A. et al. (2013). In vivo recordings of brain activity using organic transistors. Nat. Commun. 4, 1–7;
4. Yao C., Li Q., Guo J., Yan F., Hsing I.M. (2015). Rigid and flexible organic electrochemical transistor arrays for monitoring action potentials from electrogenic cells. Adv. Health. Mater. 11, 528–533;
5. Khodagholy D.D., Curto V.F., Fraser K.J., Gurfinkel M., Byrne R., Diamond D. et al. (2012). Organic electrochemical transistor incorporating an ionogel as a solid state electrolyte for lactate sensing. J. Mater. Chem. 22, 4440–4443;
6. Macaya D.J., Nikolou M., Takamatsu S., Mabeck J.T., Owens R.M., Malliaras G.G. (2007). Simple glucose sensors with micromolar sensitivity based on organic electrochemical transistors. Sens. Actuators, B. 123, 374–378;
7. Johnson A., Song Z., Nillson D., Meyrson B.A., Simon D.T., Linderoth B., Berggren M. (2015). Therapy using implanted organic bioelectronics. Sci. Adv. 4, 1–6;
8. Спокоен как GABA;
9. Simon D.T., Larsson K.C., Nillson D., Burstorm G., Galter D., Berggren M., Richter-Dahflors A. (2015). An organic electronic biomimetric neuron enables auto-regulated neuromodulation. Biosens. Bioelectron. 123, 374–378;
10. Очень нервное возбуждение;
11. Молекула здравого ума;
12. Stavrinidou E., Gabrielsson R., Gomez E., Crispin X., Nilsson O., Simon D.T., Berggren M. (2015). Electronic plants. Sci. Adv. 1, e1501136;
13. Berggren M., Simon D.T., Nillson D., Dyreklev P., Norberg P., Nordlinder S. et al. (2016). Browsing the real world using organic electronics, Si-chips and a Human Touch. Adv. Mater. 28, 1911–1916;
14. Петров М. (2016). Роза-киборг, искусственный нейрон и другие гибриды живых существ и машин. Чердак;
15. Rivany J., Owens R.M., Malliaras G.G. (2014). The rise of organic bioelectronics. Chem. Mater. 26, 679–685.