Подписаться

Победить «дракона»

  • 338
  • 0,5
  • 2
  • 0
Добавить в избранное
Новость

В репликации вируса птичьего гриппа важнейшую роль играет РНК-зависимая полимеризация РНК — процесс, лежащий в основе размножения всех РНК-содержащих вирусов. Особая выемка PA-субъединицы РНК-полимеразы («пасть») может оказаться нужной точкой действия будущих противовирусных средств, способных ингибировать самосборку фермента и остановить размножение вируса.

Вирус птичьего гриппа — штамм H5N1 и родственные ему — в последние годы угрожает человечеству пандемией. Американские учёные определили строение РНК-полимеразы этого вируса — белка, ответственного за его самокопирование, — и организация PA-субъединицы этого белка напомнила исследователям голову дракона с раскрытой пастью. Не исключено, что новое поколение противовирусных препаратов будет направлено на «затыкание» этой пасти, что позволит существенно замедлить или даже предотвратить распространение вируса.

«Птичий грипп», представленный в природе наиболее распространённым штаммом H5N1, был распознан как потенциальная угроза лишь недавно (в 2003 году), однако с тех пор из ≈400 зарегистрированных случаев заражения около 200 человек умерло (для объяснения классификации см. «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей “испанки”» [1]). Подобная адаптация вируса пернатых к человеческим организмам вызывает существенные опасения, ведь однажды — в 1918–1919 годах — такая адаптация уже случалась, и тогда это вылилось в сильнейшую пандемию с десятками миллионов жертв [1]. Теперь же, чтобы встретить потенциального врага во всеоружии, учёные уделяют пристальное внимание разработке препаратов, способных остановить (или хотя бы замедлить) распространение вируса в случае начала эпидемии.

Учёные из отдела энергетики Национальной лаборатории Аргон в США в сотрудничестве с китайскими и сингапурскими исследователями получили кристаллографическую структуру одного из наиболее важных белков вируса птичьего гриппа — РНК-полимеразы, отвечающей за самокопирование и, следовательно, распространение вируса [2]. (Кроме этого существуют и другие перспективные точки жизненного цикла вируса, в которых можно помешать ему заражать организм, — в частности, этап проникновения в клетку.)

РНК-зависимая РНК-полимераза вируса H5N1 состоит из трёх субъединиц — PA, PB1 и PB2, — особым образом собирающихся в гетеротример. Считается, что PA отвечает собственно за репликацию РНК, а также обладает протеолитической активностью, PB1 обладает полимеразной и эндонуклеазной активностями, а PB2 связывает кэп. В исследовании была получена структура комплекса C-концевой части субъединицы PA (PAC) с N-концевым пептидом субъединицы PB1 (PB1N) с пространственным разрешением 2,9 Å [2]. (PAC полностью сохраняет свойства интактной субъединицы PA.)

Строение PAC напомнило учёным голову дракона с распахнутой пастью, между челюстями которой зажат пептид PB1N (рис. 1), конкурирующий с «целиковой» субъединицей PB1 за связывание с PA и предотвращающий сборку гетеротримера РНК-полимеразы, ингибируя тем самым репликацию вируса. Исследователи считают, что в будущем полученная структура станет хорошей основой для конструирования селективных «приманок» для «дракона» — то есть, непептидных ингибиторов сборки РНК-полимеразы. «Если мы сможем чем-нибудь “заткнуть” пасть дракону, то нам удастся и замедлить развитие самого вируса, а со временем и остановить его, — говорит Анджей Йоахимяк (Andrzej Joachimiak), биофизик из лаборатории Аргон [3]. — И поскольку речь идёт о довольно маленькой площади белковой поверхности [то есть о сайте связывания субъединицы PB1 в PA — о «пасти дракона»], “изобретение” способа ингибирования репликации РНК в H5N1 вирусе представляется весьма достижимым».

РНК-полимераза PAC–PB1N

Рисунок 1. Структура комплекса субъединиц РНК-полимеразы PAC–PB1N из вируса птичьего гриппа H5N1. Общая укладка C-концевого домена субъединицы PA (PAC) РНК-полимеразы напоминает голову дракона с распахнутой пастью: α-спиральные элементы «пасти» окрашены синим, «мозга» — красным. Находящийся в «пасти» N-концевой пептид субъединицы PB1 (PB1N) показан фиолетовым; такой же вариант сборки субъединиц (PB1 в «пасти» PA) характерен и для «целиковых» белков. «Шея» дракона (PAC) образует глубокую борозду и канал, «выстланный» консервативными основными остатками (на врезке). Предположительно, этот канал отвечает за связывание молекул РНК. PDB-код: 3CM8.

Йоахимяк считает, что наиболее перспективным будет сосредоточиться на изучении тонких особенностей строения «пасти дракона» на PA-субъединице, так как это позволит найти или сконструировать соединения, которые блокируют сборку РНК-полимеразы и остановят развитие вируса птичьего гриппа.

Литература

  1. Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей «испанки»;
  2. Xiaojing He, Jie Zhou, Mark Bartlam, Rongguang Zhang, Jianyuan Ma, et. al.. (2008). Crystal structure of the polymerase PAC–PB1N complex from an avian influenza H5N1 virus. Nature. 454, 1123-1126;
  3. Newly described „Dragon“ protein could be key to bird flu cure. (2008). ScienceDaily.

Комментарии