Победить «дракона»

  • 323
  • 0,8
  • 2
  • 0
Добавить в избранное
В репликации вируса птичьего гриппа важнейшую роль играет РНК-зависимая полимеризация РНК — процесс, лежащий в основе размножения всех РНК-содержащих вирусов. Особая выемка PA-субъединицы РНК-полимеразы («пасть») может оказаться нужной точкой действия будущих противовирусных средств, способных ингибировать самосборку фермента и остановить размножение вируса. Картинка: puzzlemaster@Flickr.
Вирус птичьего гриппа — штамм H5N1 и родственные ему — в последние годы угрожает человечеству пандемией. Американские учёные определили строение РНК-полимеразы этого вируса — белка, ответственного за его самокопирование, — и организация PA-субъединицы этого белка напомнила исследователям голову дракона с раскрытой пастью. Не исключено, что новое поколение противовирусных препаратов будет направлено на «затыкание» этой пасти, что позволит существенно замедлить или даже предотвратить распространение вируса.

«Птичий грипп», представленный в природе наиболее распространённым штаммом H5N1, был распознан как потенциальная угроза лишь недавно (в 2003 году), однако с тех пор из ≈400 зарегистрированных случаев заражения около 200 человек умерло (для объяснения классификации см. «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей “испанки”» [1]). Подобная адаптация вируса пернатых к человеческим организмам вызывает существенные опасения, ведь однажды — в 1918–1919 годах — такая адаптация уже случалась, и тогда это вылилось в сильнейшую пандемию с десятками миллионов жертв [1]. Теперь же, чтобы встретить потенциального врага во всеоружии, учёные уделяют пристальное внимание разработке препаратов, способных остановить (или хотя бы замедлить) распространение вируса в случае начала эпидемии.

Учёные из отдела энергетики Национальной лаборатории Аргон в США в сотрудничестве с китайскими и сингапурскими исследователями получили кристаллографическую структуру одного из наиболее важных белков вируса птичьего гриппа — РНК-полимеразы, отвечающей за самокопирование и, следовательно, распространение вируса [2]. (Кроме этого существуют и другие перспективные точки жизненного цикла вируса, в которых можно помешать ему заражать организм, — в частности, этап проникновения в клетку.)

РНК-зависимая РНК-полимераза вируса H5N1 состоит из трёх субъединиц — PA, PB1 и PB2, — особым образом собирающихся в гетеротример. Считается, что PA отвечает собственно за репликацию РНК, а также обладает протеолитической активностью, PB1 обладает полимеразной и эндонуклеазной активностями, а PB2 связывает кэп. В исследовании была получена структура комплекса C-концевой части субъединицы PA (PAC) с N-концевым пептидом субъединицы PB1 (PB1N) с пространственным разрешением 2.9 Å [2]. (PAC полностью сохраняет свойства интактной субъединицы PA.)

Строение PAC напомнило учёным голову дракона с распахнутой пастью, между челюстями которой зажат пептид PB1N (см. рисунок), конкурирующий с «целиковой» субъединицей PB1 за связывание с PA и предотвращающий сборку гетеротримера РНК-полимеразы, ингибируя тем самым репликацию вируса. Исследователи считают, что в будущем полученная структура станет хорошей основой для конструирования селективных «приманок» для «дракона» — то есть, непептидных ингибиторов сборки РНК-полимеразы. «Если мы сможем чем-нибудь “заткнуть” пасть дракону, то нам удастся и замедлить развитие самого вируса, а со временем и остановить его», — говорит Анджей Йоахимяк (Andrzej Joachimiak), биофизик из лаборатории Аргон [3]. — «И поскольку речь идёт о довольно маленькой площади белковой поверхности [т.е. о сайте связывания субъединицы PB1 в PA — о «пасти дракона»], “изобретение” способа ингибирования репликации РНК в H5N1 вирусе представляется весьма достижимым».

Структура комплекса субъединиц РНК-полимеразы PAC–PB1N из вируса птичьего гриппа H5N1. Общая укладка C-концевого домена субъединицы PA (PAC) РНК-полимеразы напоминает голову дракона с распахнутой пастью: α-спиральные элементы «пасти» окрашены синим, «мозга» — красным. Находящийся в «пасти» N-концевой пептид субъединицы PB1 (PB1N) показан фиолетовым; такой же вариант сборки субъединиц (PB1 в «пасти» PA) характерен и для «целиковых» белков. «Шея» дракона (PAC) образует глубокую борозду и канал, «выстланный» консервативными основными остатками (на врезке). Предположительно, этот канал отвечает за связывание молекул РНК. PDB-код: 3CM8.

Йоахимяк считает, что наиболее перспективным будет сосредоточиться на изучении тонких особенностей строения «пасти дракона» на PA-субъединице, так как это позволит найти или сконструировать соединения, которые блокируют сборку РНК-полимеразы и остановят развитие вируса птичьего гриппа.

Литература

  1. Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей «испанки»;
  2. He X., Zhou J., Bartlam M., Zhang R., Ma J., Lou Z., Li X., Li J., Joachimiak A., Zeng Z., Ge R., Rao Z., Liu Y. (2008). Crystal structure of the polymerase PAC-PB1N complex from an avian influenza H5N1 virus. Nature doi: 10.1038/nature07120;
  3. ScienceDaily — “Newly Described „Dragon“ Protein Could Be Key To Bird Flu Cure”..

Комментарии