https://biomolecula.ru/notices/kraudfanding-na-kalendar
Подписаться

Польза или вред? Как холестерол влияет на структуру рецепторов в нервных клетках

  • 418
  • 1,0
  • 2
  • 0
Добавить в избранное
Новость
Холестерол (оранжевый) внутри холинергического рецептора (часть белка показана прозрачной). На картинке также дана молекула мембранного фосфолипида (бирюзовый), взаимодействующего с рецептором [1].
Многие наслышаны о вреде холестерина, содержащегося в продуктах, которые мы потребляем. Так ли уж вредна эта молекула для нашего организма? Холестерол (он же холестерин) и его производные являются важными компонентами клеточных мембран, особенно если речь заходит о нервной ткани. Недавно было опубликовано исследование, в котором обнаружена необычная функция холестерола. Оказывается, он способен связываться с холинергическими рецепторами, влияя при этом на их пространственную структуру. Кроме того, были обнаружены специфические сайты связывания холестерола. Это позволяет по-новому взглянуть на его роль в функционировании нервной ткани.

Никотиновый ацетилхолиновый (холинергический) рецептор (nAChR) представляет собой неспецифический ионный канал (Na+/K+), активация которого происходит в результате связывания различных молекул-лигандов. Этот белок играет центральную роль во многих нервных и мышечных процессах. Свое название он получил благодаря способности селективно связывать молекулу никотина. Нарушение работы данного рецептора связано с развитием многих неврологических заболеваний (эпилепсия, шизофрения, болезни Паркинсона и Альцгемера и др.), а также алкогольной, никотиновой и кокаиновой зависимостей. Кроме того, с nAChR связано действие общих анестетиков. Неудивительно, что пространственная организация рецептора вызывает повышенный интерес. На данный момент в распоряжении исследователей имеется структура nAChR из «батареи» электрического ската (Torpedo), полученная с помощью метода электронной микроскопии высокого разрешения (ЭМ, см. также [2]). Согласно этим данным, канал представляет собой гетеропентамер, образованный несколькими различными субъединицами (αβ, β, δ, αδ и γ). Интересно, что в областях контакта между субъединицами, формирующими рецептор, наблюдаются многочисленные полости, роль которых до сих пор не была установлена.

Исследователи из Центра молекулярного моделирования Университета Пенсильвании, проанализировав многочисленные экспериментальные данные, пришли к выводу, что холестерол должен играть важную роль в пространственной организации nAChR [1]. Причем, если раньше такую роль видели в создании специфического липидного окружения канала в мембране («холестероловой шубы»), то в данном случае была выдвинута гипотеза, что холестерол может непосредственно встраиваться между субъединицами nAChR.

Для проверки это гипотезы было привлечено сразу несколько современных методов молекулярного моделирования: недостающие петлевые фрагменты в ЭМ-структуре белка были достроены с помощью моделирования по гомологии (см. также [3]), нахождения сайтов связывания холестерола было произведено алгоритмами докинга (см. также [4]), оптимизация полученной структуры комплекса nAChR cо встроенными молекулами холестерола, помещенного в липидный бислой (модель клеточной мембраны), была выполнена в ходе расчетов молекулярной динамики (МД, см. также [5]). Данная система насчитывала более 200 тыс. атомов, поэтому ресурсоемкие расчеты МД были выполнены с использованием суперкомпьютерного кластера.

В результате было показано, что данный рецептор способен связывать 15 молекул холестерола, которые заполняют специфические полости между его субъединицами. При этом размер и геометрия таких полостей обеспечивают специфическое связывание именно холестерола, а не других компонентов мембран (например, фосфолипидов). Интересно, что специфическое встраивание холестерола внутрь nAChR стабилизирует структуру рецептора: в отсутствии холестерола структура быстро коллапсирует в процессе МД и утрачивает характерную укладку, необходимую для формирования проводящей поры канала. В то же время в комплексе с холестеролом структура рецептора остается близкой к экспериментальной в течение всего модельного эксперимента.

Таким образом, в канальной функции nAChR (а в общем — проведении нервного импульса) холестерол может играть неожиданно важную роль. Эта особенность, по мнению авторов, должна быть свойственна и другим родственным nAChR рецепторам, среди которых такие важные молекулы, как рецепторы серотонина и ГАМК. Пока в подтверждении своей гипотезы исследователи располагают только косвенными экспериментальными данными, а также результатами моделирования. Окончательный вердикт, видимо, можно будет вынести, когда удастся получить кристаллографическую структуру комплекса холинергического рецептора с холестеролом.

Литература

  1. Brannigan G., Hénin J., Law R., Eckenhoff R., Klein M.L. (2008). Embedded cholesterol in the nicotinic acetylcholine receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 14418–23 (в интернете);
  2. Канал эукариотического шаперонина открывается подобно диафрагме фотоаппарата;
  3. Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков;
  4. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
  5. Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности.

Комментарии