«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

---

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

---

Спонсор публикации этой статьи — Виктор Татарский.

От иммунотерапии к иммунотерапии!

Чувствительность рака почки к химиотерапии и лучевой терапии крайне низка, поэтому долгое время при появлении метастазов заболевание считалось неизлечимым. С 80-х годов XX века в практику вошла иммунотерапия на основании интерферона-α и/или интерлейкина-2. Этот метод оставался единственной возможностью лечения, хотя и его назвать эффективным нельзя — не более чем у 20% пациентов заболевание как-то реагировало на многочасовые инфузии (капельницы) с многочисленными побочными эффектами. Но и в случае, когда рак все-таки «отвечал» на лечение, результат не слишком-то впечатлял: медиана выживаемости едва ли превышала два года [1], [2]. Совместив иммунотерапию с цитостатической, врачам удалось сделать лечение менее «тяжелым», но эффективность так и не увеличилась [3].

В 2004 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) назвало появление препаратов, подавляющих формирование кровеносных сосудов новым видом лечения [4], который и обозначил новую эру в лечении рака почки [5].

То, что такая эра наступит, было предсказано. «Если этот процесс [ангиогенез — прим. авт.] повернуть вспять, то опухоль должна остаться крошечной и клинически незаметной...», — предположил Джуда Фолкман еще в 1971 г., когда впервые заявил, что опухоли самостоятельно (!) вырабатывают некие молекулы (tumor angiogenesis factors, TAF), благодаря которым и «обрастают» собственными кровеносными сосудами.

Благодаря тому, что рак почки отличается от других опухолей именно рекордным количеством сосудов, то и «противораковая концепция» Фолкмана остается основой системного лечения и признана так называемым стандартом первой линии — то есть она назначается в первую очередь.

Когда же опухоль перестает реагировать на терапию первой линии, то лечение направляется на подавление мишени рапамицина (mammalian target of rapamycin, mTOR), которая регулирует клеточный рост и апоптоз. Но и оно в сравнении с плацебо дает преимущество в выживаемости без прогрессирования всего 3 мес. [6]! И лишь за неимением лучшего ингибитор мишени рапамицина (эверолимус) с 2009 года оставался стандартом лечения во второй линии — то есть после прогрессирования в первой линии.

Однако в текущем году эверолимус уступил свои позиции — теперь стандартом лечения во второй линии признана иммунотерапия. Но не такая, с которой начиналась попытка лечить рак почки, а принципиально новая — направленная на тонкое и чуткое моделирование естественной противораковой защиты организма. Препарат, о котором пойдет речь далее, называется ниволумаб.

Он «обезоруживает опухоль» и восстанавливает естественные механизмы иммунной защиты от онкологических заболеваний . В России уже идет процесс регистрации ниволумаба для лечения меланомы, с 2016 года он вошел в рекомендации мировых профессиональных сообществ по лечению метастазирующего рака почки [7]. А значит, теперь мы говорим не об ожиданиях будущего, а о практике настоящего — о возможности продлить жизнь безнадежных пациентов, а в некоторых случаях и полностью вылечить!

«Биомолекула» уже не раз писала об иммунотерапии и ее успехах в лечении онкозаболеваний: «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» [8], «Иммуностимулирующие вакцины» [9], «Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак» [10] и «Лечение Джимми Картера» [11]. — Ред.

Иммунотерапия по-новому

Сейчас ясно, что большинство людей живет с микроскопическими опухолями, которые равновесно пролиферируют и подвергаются апоптозу. «При посмертном вскрытии почти у всех людей 50–70 лет обнаруживаются микроскопические опухоли щитовидной железы, но только у 0,1% пациентов этой возрастной группы диагностируется рак», — отмечает Фолкман [12].

Большинство из нас живут с опухолями различных органов, но без каких-либо признаков болезни. И один из механизмов, посредством которого рак убивает, — это ускользание от иммунитета.

Если говорить конкретно о раке почки, то наиболее красноречивым и «житейским» доказательством того, что иммунитет борется с опухолью, являются случаи трансплантации почки с микроскопическими опухолями. У реципиентов в силу иммуносупресии эти случайно занесенные опухоли чрезвычайно быстро растут. И хотя такие ситуации крайне редки, но в случае метастазирования лечить пациента можно именно отменой иммунной супрессии — в практике Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина описан случай полного исчезновения метастазов только благодаря отмене иммунной супрессии [13].

Поэтому блокада сигнальных путей, которые помогают опухоли прятаться [8], — это и есть современная иммунотерапия, в корне отличающаяся от массированного стимулирования интерферонами и/или интерлейкинами, описанного выше.

И хотя идея разрабатывать противораковые вакцины была предложена еще Уильямом Коли более 100 лет назад [14], серьезные попытки «приручить» иммунитет начались лишь в 1990-х, когда был открыт белок B7 и его рецептор CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 — белок, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами), тогда ученые начали «прощупывать» потенциал иммунной системы. Несколько позднее были открыты рецептор программированной гибели (programmed death receptor, PD-1) и его лиганд — PD-L1.

Всего пару лет назад о препаратах, прерывающих взаимодействия между этими рецепторами и их лигандами говорили в будущем времени [8]. Теперь они одобрены FDA для лечения злокачественных опухолей: ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) показан при диссеминированной меланоме, а пембролизумаб (ингибитор PD-1) — для терапии немелкоклеточного рака легкого. Еще один ингибитор PD-1 — ниволумаб, ранее зарегистрированный FDA для лечения диссеминированной меланомы, в 2015 г. по результатам исследования CheckMate 025 получил новое показание — применение после антиангиогенной терапии при мПКР [15].

Каков механизм действия ниволумаба? Он связывается с PD-1-рецептором на поверхности T-клеток. В отсутствии ниволумаба PD-1-рецептор взаимодействует со своим лигандом — PD-L1, что приводит к снижению темпов пролиферации T-лимфоцитов, продукции цитокинов и цитотоксической активности. Однако в присутствии ниволумаба взаимодействия не происходит, иммунные реакции не подавляются, и T-лимфоциты вступают в борьбу с опухолевыми клетками (рис. 1).

На ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2015 г. было отмечено преимущество ниволумаба по сравнению с эверолимусом: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25 и 19,6 мес. соответственно. Более того, при применении ниволумаба регресс болезни наблюдался в пять раз чаще! Именно после обнародования этих данных ниволумаб получил приоритетный статус и прошел ускоренную процедуру одобрения FDA для применения при метастатическом раке почки.

В январе 2016 года на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены обновленные данные CheckMate 025 [16]. Помимо подтверждения преимущества ниволумаба в общей популяции больных, показана необходимость его применении у пациентов с неблагоприятным прогнозом: общая выживаемость выше в два раза, чем при применении эверолимуса.

«Тот факт, что ниволумаб оказался особенно эффективен в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом, заслуживает особого внимания», — замечает Роберт Мотзер, профессор Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MKSCC). «При продолжении наблюдения и получении более „зрелых“ данных мы предполагаем еще большее расхождение кривых в пользу ниволумаба», — добавляет он, представляя доклад на конгрессе ASCO [17].

Сто лет ожидания

По словам экспертов, именно такую иммунотерапию они и ждали. «Мы к ней пришли спустя 100 лет после формирования самой идеи иммунологического воздействия на опухоль», — говорит Гордон Фримен, открывший PD-L1 и его взаимодействие с PD-1, позволяющее «выключить» противоопухолевый иммунитет [18], [19]. И путь от открытия сигнального пути до появления препарата тоже был не коротким.

«В 2001 г. мы показали, что PD-L1 присутствует и на опухолевых клетках рака молочной железы, обеспечивая ускользание опухоли от иммунной атаки, — рассказывает Фримен на конгрессе ASCO-GU. — В дальнейшем стало понятно, что PD-L1 экспрессируется примерно в 30% солидных опухолей. В течение последнего десятилетия ученые провели успешные клинические исследования, связанные с блокированием PD-1 как минимум в отношении 17 различных опухолей» [20].

Но стоит обратить внимание, что подавление иммунного ответа характерно не только для опухоли. В норме — это необходимость, сдерживающая избыточность защитных механизмов, что важно для предотвращения аутоиммунных заболеваний, снижения иммунного ответа при элиминации заболевания и поддержания иммунотолерантности. «Поэтому нельзя отключить ингибиторные сигналы пожизненно, они необходимы для здорового организма», — отмечает доктор Фримен в выше цитируемой лекции ASCO-GU.

Ингибиторы чекпоинтов (PD-1, PD-L1, CTL4 и др.) снимают с опухолевой клетки «противоиммунную броню». Иными словами, новые иммунологические препараты не атакуют опухоль, а восстанавливают механизмы, благодаря которым здоровый организм в норме сам справляется с патологическими клетками [21].

Интересно, что, как отметил Гордон Фримен, интерфероны приводят к увеличению экспрессии PD-L1. Поэтому, как только клетка начинает экспрессировать PD-L1, иммуноингибирование становится доминантным механизмом и опухоль попадает в «петлю обратной связи». Доктор Фриман считает, что именно из-за этого попытки «общей иммунотерапии» оказались неэффективными не только в отношении рака почки, но при лечении других онкологических заболеваний. «Чем сильнее вы жмете на газ, тем мощнее сигнал тормоза», — говорит он.

Сложности иммунотерапии

«Есть пациенты, которые были полностью излечены, — рассказывает автору статьи Бернард Эскудиер, соавтор CheckMate 025 [16], после которого ниволумаб получил одобрение FDA. —Что делать с ними, мы пока не знаем: с одной стороны, можно прекратить лечение, с другой — неизвестно, не лучше ли продолжить...»

Пока что, как отметил Эскудиер, имея возможность оставлять этих пациентов в протоколе клинических исследований, врачи предпочитают не останавливать лечение. В целом же применение ингибиторов чекпоинтов может поставить врача в тупик, и к этому надо быть готовым — не все «привычное» одинаково справедливо для иммунотерапии.

В литературе описаны случаи полного ответа, длившегося более двух лет после прекращения лечения ниволумабом [22]. Так же врачи могут наблюдать отсроченный терапевтический эффект после кажущегося прогрессирования заболевания.

Интересно и то, что, в отличие от меланомы, при раке почки эффективность лечения не связана с экспрессией PD-L1. «Мы и раньше знали, что повышенная экспрессия PD-L1 характерна для более агрессивных форм мПКР, но все-таки было несколько неожиданным отсутствие связи с эффективностью лечения», — отмечает профессор Эскудиер в интервью автору статьи. Он обращает внимание, что причина может быть в том, что уровень лиганда — не постоянная величина, зависящая от количества и активности иммунных клеток в микроокружении опухоли. Более того, при распространенном процессе уровень PD-L1 может существенно разниться в зависимости от места взятия биопсии. К тому же при анализе исследования были использованы данные, полученные до начала лечения, — не исключено, что последовавшая терапия могла повлиять на экспрессию лиганда.

Стоит также отметить, что уровень лиганда определяется иммуногистохимическими методами: отличия антител и разница в техниках окраски приводят к тому, что заключения двух исследователей по одной и той же ткани могут существенно различаться [23]. Поэтому поиски предикторов ответа на иммунотерапию продолжаются. При этом вполне возможно, что пересмотр тех же образцов может дать другие результаты, — обращают внимание эксперты, обсуждая отсутствие связи с экспрессией PD-L1.

Ниволумаб уже включен в рекомендации профессиональных ассоциаций. По мнению экспертов, единственным сдерживающим фактором применения иммунотерапии остается только стоимость — более $10 000 за месячный курс.

Оригинал статьи опубликован в газете «Урология сегодня», № 1, 2016 г.

Литература

1. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Muul L.M., Leitman S., Chang A.E., Ettinghausen S.E. et al. (1985). Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N. Engl. J. Med. 313, 1485–1492;
2. Fisher R.I., Rosenberg S.A., Fyfe G. (2000). Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J. Sci. Am. 6 (Suppl 1), S55–S57;
3. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В. (2003). Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей. Практическая онкология. 4, 140–147;
4. Cao Y. and Langer R. (2008). A review of Judah Folkman’s remarkable achievements in biomedicine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 13203–13205;
5. Lainakis G. and Bamias A. (2008). Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma. Curr. Cancer Drug Targets. 8, 349–358;
6. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S., Hutson T.E., Porta C., Bracarda S. et al. (2008). Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 372, 449–456;
7. Escudier B., Porta C., Schmidinger M., Rioux-Leclercq N., Bex A., Khoo V. et al. (2016). Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 27 (suppl 5), v58–v68;
8. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;
9. Иммуностимулирующие вакцины;
10. Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак;
11. Лечение Джимми Картера;
12. Folkman J. and Kalluri R. (2004). Concept cancer without disease. Nature. 427, 787;
13. Соколов Е.А. (2015). Донорская почка с малыми опухолями: допустима ли трансплантация? Урология сегодня. 4, 12–13;
14. Starnes C.O. (1992). Coley’s toxins in perspective. Nature. 357, 11–12;
15. FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer. (2015). U.S. Food and Drug Administration;
16. Motzer R.J., Sharma P., McDermott D.F., George S., Hammers H.J., Srinivas S. et al. (2016). CheckMate 025 phase III trial: Outcomes by key baseline factors and prior therapy for nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma (RCC). J. Clin. Oncol. 34 (suppl 2S), abstr. 498;
17. A closer look at CheckMate 025 supports nivolumab benefits across patient subgroups and use as second-line therapy. (2016). The Genitourinary Cancers Symposium;
18. Freeman G.J. (2008). Structures of PD-1 with its ligands: sideways and dancing cheek to cheek. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 10275–10276;
19. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I. et al. (2001). PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol. 2, 261–268;
20. Watch the video: dr. Gordon Freeman, renal cancer keynote address. (2016). The Genitourinary Cancers Symposium;
21. Sheridan C. (2014). First PD-1 inhibitor breezes across finish line. Nat. Biotechnol. 32, 847–848;
22. de Velasco G., Krajewski K.M., Albiges L., Awad M.M., Bellmunt J., Hodi F.S., Choueiri T.K. (2016). Radiologic heterogeneity in responses to anti-PD-1/PD-L1 therapy in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol. Res. 4, 12–17;
23. Meng X., Huang Z., Teng F., Xing L., Yu J. (2015). Predictive biomarkers in PD-1/PD-L1 checkpoint blockade immunotherapy. Cancer Treat. Rev. 41, 868–876;
24. Koebel C.M., Vermi W., Swann J.B., Zerafa N., Rodig S.J., Old L.J. et al. (2007). Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state. Nature. 450, 903–907;
25. Coley WB. (1891). II. Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann. Surg. 14, 199–220.