В 2015 году 39-й президент США Джимми Картер узнал, что у него меланома четвертой стадии. Сначала врачи нашли новообразование в печени, а спустя несколько месяцев обнаружили четыре небольших очага в головном мозге. Недавно Картер объявил, что очередное сканирование МРТ после лечения их не обнаружило. Популярные издания интерпретировали эту новость по-своему — оптимистичные заголовки кричали: «Good news from Jimmy Carter. He’s cancer-free» (The Washington Post), «Jimmy Carter says his cancer is gone» (сайт BBC), «Meet the miracle cancer drug that cured former President Jimmy Carter» (The Motley Fool)... Читателям предложили уверовать не только в исцеление Картера, но и в волшебные свойства лекарства. Если же отбросить «информационный шум», можно сказать лишь то, что сейчас у бывшего президента ремиссия заболевания — проявления болезни уменьшились или пропали. Однако это отнюдь не значит, что он вылечен.

Многоступенчатая борьба с меланомой

Когда при онкологическом заболевании обнаруживают метастазы, врачи называют это четвертой, или терминальной, стадией рака. Последующая терапия направлена на задержку прогрессирования роста и распространения опухоли, а не на ее излечение. Меланома — это злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов и в подавляющем большинстве случаев локализующаяся в коже человека. Общая выживаемость пациентов с распространенной меланомой через три года — меньше 15%. У многих метастазы появляются в головном мозге, и в таком случае исторически прогноз для пациента был еще хуже: в среднем всего несколько месяцев жизни [1]. Однако новые методы терапии позволяют надеяться на улучшение статистики.

Исчезновение метастазов из печени и с МРТ-сканов головного мозга у Джимми Картера нельзя назвать чудом: его лечение было агрессивным, состояло из нескольких этапов и продолжается по сей день. Первая часть была традиционной: хирургическая операция по удалению новообразования в печени и лучевая терапия опухолей в головном мозге. Врачи применили модификацию радиотерапии — стереотаксическую лучевую терапию, которая позволяет облучать не весь мозг, а только те его области, где были обнаружены новообразования. Это уменьшает побочные эффекты процедуры [2]. Кроме того, врачи дополнили лечение Картера недавно одобренным препаратом, который и вызвал такой ажиотаж в прессе.

Как говорил в августе 2015 года Манмит Алувалия (Manmeet Ahluwalia), директор Программы по исследованиям метастазов мозга (Brain Metastasis Research Program) Клиники Кливленда (Cleveland Clinics), благодаря небольшому размеру новообразований их рост, скорее всего, можно держать под контролем. Это и произошло.

Новые препараты

Долгое время опций лечения метастатической меланомы было крайне немного. Но на что только не идут ученые, чтобы победить рак. Уже несколько лет используются такие инновационные лекарства, как ипилимумаб (ipilimumab) и BRAF-ингибиторы: вемурафениб (vemurafenib), дабрафениб (dabrafenib), траметиниб (trametinib). В сентябре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой препарат пембролизумаб, который и назначили Джимми Картеру.

BRAF-ингибиторы относятся к таргетным препаратам, блокирующим активность конкретных онкогенов в опухолях. Белок BRAF (или B-Raf) участвует в молекулярном каскаде, передающем клетке пролиферативный сигнал [3]. При некоторых мутациях в гене BRAF активируется сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK (часть пути MAPK), и клетка начинает неконтролируемо делиться. Соответственно, BRAF-ингибиторы этот процесс останавливают и помогают иммунной системе настроиться на борьбу с опухолью (рис. 1). Полагают, что помимо своего прямого действия такие вещества могут усиливать эффект иммунотерапевтических препаратов.

Ипилимумаб и пембролизумаб относятся к виду лечения, которое называется иммунотерапией, поскольку воздействует на иммунную систему, а не на саму опухоль [4], [5]. Уже более 100 лет ученые изучают роль иммунных клеток в появлении опухолей; история этой славной битвы опубликована на сайте Института исследования рака. В норме иммунная система способна обнаружить клетки, переродившиеся из здоровых в раковые, и уничтожить их. Однако опухоли разработали несколько стратегий, за счет которых они не только «прячутся» от иммунных клеток, но и процветают у них под боком. Использование иммунотерапии помогает организму вновь «увидеть» рак и начать с ним борьбу [6]. Такие стратегии не только подчас дают прекрасные результаты, но и отличаются совсем незначительными побочными эффектами по сравнению с химио- или радиотерапией. Однако, к сожалению, на такое лечение отвечает лишь часть пациентов, и его стоимость очень высока.

Некоторые типы иммунотерапии подразумевают применение моноклональных антител [7]. Большинство таких лекарств нацелено на саму опухоль, однако оказалось, что иногда выгоднее направлять их действие на собственные иммунные клетки — активировать их. Например, мишени ипилимумаба — это Т-лимфоциты, а точнее, их рецептор CTLA-4, передающий ингибирующие сигналы и потому подавляющий иммунные реакции. Блокирование этого рецептора ипилимумабом ведет к неспецифической активации Т-лимфоцитов и запуску регрессии опухоли. Применение этого препарата позволяет увеличить выживаемость больных с метастатической меланомой на 2–4 месяца, что немало по онкологическим меркам [8].

Помимо моноклональных антител, ученые разрабатывают такие иммунотерапевтические методы, как профилактические противовирусные и лечебные противораковые вакцины и перепрограммирование Т-клеток на атаку опухолей [9–11]. Среди других достойных внимания стратегий — генная терапия и переход на наноуровень воздействия [12], [13].

Пембролизумаб

Что же такое пембролизумаб, который больше известен под торговым названием «Кейтруда» (Merck Sharp & Dohme Corp)? Это моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой клеточной смерти 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) на Т-клетках и его лигандами PD-L1 и PD-L2 на иммунных и опухолевых клетках (рис. 2). Это приводит к активации опосредованного Т-клетками иммунного ответа против опухолевых клеток. PD-L1 на нормальных клетках препятствует атакам на них иммунной системы и таким образом предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. Пембролизумаб убирает хитроумную маскировку раковых клеток, экспрессирующих PD-L1, и опять делает их видимыми для иммунной системы [14]. Подробнее про это рассказано в статье «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» [4].

Эффективность пембролизумаба изучается и в отношении других онкозаболеваний (помимо меланомы): распространенного немелкоклеточного рака легкого, почечноклеточной карциномы, рецидивирующего рака головы и шеи и множественной миеломы [15]. Однако на лечение «Кейтрудой» отвечают отнюдь не все пациенты. Ученые из Калифорнийского университета (UCLA, Лос-Анджелес) разработали довольно точный алгоритм, который предсказывает успешность лечения препаратом. Для этого они изучили образцы опухолей 46 пациентов, получавших пембролизумаб. При тестировании новой стратегии исследователям удалось правильно предсказать реакцию опухоли на этот вид иммунотерапии в 13 случаях из 15 [16].

Излечение?

Победные заголовки в прессе о том, что Джимми Картер теперь здоров и в его теле больше нет рака, мягко говоря, не соответствуют действительности. Интересно, что и сам бывший президент формулировал свое заявление по-другому: он говорил, что на МРТ не было видно раковых очажков в мозге. В интервью CNN доктор Леонард Лихтенфельд (Leonard Lichtenfeld), заместитель главного врача Американского общества рака (American Cancer Society), говорит, что результат отличный. Но всё же нельзя точно сказать, что в организме бывшего президента не осталось ни одной раковой клетки: «Мы этого просто не знаем. Мы знаем, что у него была опухоль семь месяцев назад, и тогда мы ожидали ее быстрое прогрессирование, но болезнь была успешно взята под контроль, если даже не полностью излечена» [17].

Агрессивная терапия могла избавить бывшего президента от метастазов или просто сократить размер исходно маленьких образований настолько, что техника их не может распознать. Возможно, есть и другие, необнаруженные метастазы и отдельные раковые клетки в кровотоке. Первичную опухоль врачи так и не нашли. Говорить о том, является ли ремиссия полной или нет, пока слишком рано. Кроме того, на сколько иммунотерапевтический препарат сможет продлить жизнь Джимми Картера, ответить тоже никто не сможет. Как верно пишет The Guardian, препарат еще слишком новый для того, чтобы точно ответить, что ждет Картера. Появятся ли еще метастазы у 91-летнего пациента, спрогнозировать трудно. Несмотря на это, можно с уверенностью сказать, что современные технологии замедлили распространение меланомы четвертой стадии.

Джимми Картер, занимавший президентский пост с 1977 по 1981 годы, основал центр своего имени по правам человека и получил Нобелевскую премию мира [18]. «Я прожил замечательную жизнь», — признался журналистам бывший президент в августе 2015 года.

Литература

1. Flanigan J.C., Jilaveanu L.B., Chiang V.L., Kluger H.M. (2013). Advances in therapy for melanoma brain metastases. Clin. Dermatol. 31, 264–281;
2. Stereotactic radiotherapy for brain tumours. (2015). Cancer Research UK;
3. Ilieva K.M., Correa I., Josephs D.H., Karagiannis P., Egbuniwe I.U., Cafferkey M.J. et al. (2014). Effects of BRAF mutations and BRAF inhibition on immune responses to melanoma. Mol. Cancer Ther. 13, 2769–2783;
4. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;
5. Петренко А. (2015). Иммунитет против рака. Медицинский портал medportal.ru;
6. Петренко А. (2015). Иммунотерапия рака: моноклональные антитела. Медицинский портал medportal.ru;
7. Моноклональные антитела;
8. Kobold S., Duewell P., Schnurr M., Subklewe M., Rothenfusser S., Endres S. (2015). Immunotherapy in tumors. Dtsch. Arztebl. Int. 112, 809–815;
9. Иммуностимулирующие вакцины;
10. Петренко А. (2015). Вакцины от рака: предотвратить, побороть, обнадежить. Медицинский портал medportal.ru;
11. Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак;
12. Генная терапия против рака;
13. Прямая атака в центр опухоли;
14. Pembrolizumab for metastatic melanoma. Aust. Prescr. (2015). 38, 177–182;
15. Raedler L.A. (2015). Keytruda (pembrolizumab): first PD-1 inhibitor approved for previously treated unresectable or metastatic melanoma. Am. Health Drug Benefits. 8, 96–100;
16. Kumar R. (2014). Why patients respond to a life-saving melanoma drug. ScienceDaily;
17. LaMotte S. (2015). Jimmy Carter is ’cancer free’: Miracle or just science? CNN;
18. Jimmy Carter says his cancer is gone. (2016). BBC;
19. Ribas A. and Wolchok J.D. (2013). Combining cancer immunotherapy and targeted therapy. Curr. Opin. Immunol. 25, 291–296;
20. Mamalis A., Garcha M., Jagdeo J. (2014). Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma. Arch. Dermatol. Res. 306, 511–519.