Nature #548 (7667) + онлайны: пробиотик против сепсиса, переработка формальдегида в организме, бактерии для обновления желудка

• Биохимия, рак. Трансмембранный белок PD-1 и его лиганд PD-L1 играют большую роль в подавлении иммунного ответа на клетки злокачественных опухолей. Однако не так уж досконально понятно, что регулирует его активность. Новое исследование показало, что PD-1 активируют, в частности, трансмембранные белки CMTM6 и CMTM4. Ранее их функции были не известны. — Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators, CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity. биомолекула: Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль.
• Биология развития, молекулярка, методы. ДНК-штрихкодирование с помощью искусственного локуса рекомбинации Polylox на живых мышах показало, чему дают начало гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Оказалось, что на основе одного клона ГСК, как правило, возникает несколько различных типов клеток, а не один, как принято было считать раньше. Стоит отметить, что обычно судьбу клеток-предшественников изучают с помощью вирусов, транспозонов или CRISPR—Cas9. — Polylox barcoding reveals haematopoietic stem cell fates realized in vivo.
• Структурка, фармакология. Сопряжённые с G-белками рецепторы (G-protein-coupled receptors, GPCRs) — заковыристые мишени для создания фармакологических препаратов, так как по структуре очень похожи друг на друга — особенно в пределах одного семейства. Но это касается активных, ортостерических сайтов связывания, а вот аллостерические сайты у разных GPCR отличаются больше. Кристаллическую структуру бета-адренорецептора β₂AR выявили с помощью одного из таких аллостерических лигандов, производного ПЭГ, вещества 15 (Compound 15, Cmpd-15). Обычно подобные процедуры проводят с помощью ортостерических лигандов. — Mechanism of intracellular allosteric β2AR antagonist revealed by X-ray crystal structure. биомолекула: Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора, Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств.
• Стволовые клетки, физиология. Эпителий желудка постоянно обновляется за счёт местных стволовых клеток. Интересно, что их пролиферацию ускоряет патогенный микроорганизм Helicobacter pylori, вызывающий язвы желудка, гастриты и дуодениты. Это происходит за счёт активации генов Axin2 и Lgr5, чьи продукты задействованы в сигнальном пути Wnt. В любом случае экспрессия этих генов требует присутствия R-спондина. Его выделяют гастроинтестинальные миофибробласты, и именно эти клетки активирует Helicobacter. — Stromal R-spondin orchestrates gastric epithelial stem cells and gland homeostasis.
• Нейробиология, структурка, клеточная биология. Для синхронного выделения нейромедиатора из синаптических пузырьков (везикул) требуется образование комплекса белков SNARE, комплексина и синаптотагмина-1. Если говорить чуть более конкретно, прикрепление этого комплекса к месту докинга везикул запускает слияние последних с мембраной нейрона. Как устроен этот комплекс, показали в одной из новых статей в Nature. — The primed SNARE—complexin—synaptotagmin complex for neuronal exocytosis. биомолекула: Как происходит выделение нейромедиатора.
• Биохимия. Формальдегид опасен в том числе тем, что нарушает структуру ДНК. Забавно то, что он в небольших количествах образуется при синтезе нуклеотидов. А ещё выяснилось, что в результате его обезвреживания клетками организма образуются «строительные блоки» с одним атомом углерода, и это ускоряет рост клеток. Так формальдегид связан с анаболизмом. — Mammals divert endogenous genotoxic formaldehyde into one-carbon metabolism, Biochemistry: A toxin that fuels metabolism.
• Биогеохимия. Когда жизнь ещё не вышла на сушу, появление и распространение водорослей сыграло в экосистемах особую роль. Органика (в частности, стероиды), которую они создали, дала возможности для усложнения строения организмов. Соответственно, усложнились и экосистемы, а затем появилась и эдиакарская фауна. Произошло это между периодами замерзания Земли 659–645 миллионов лет назад. — The rise of algae in Cryogenian oceans and the emergence of animals, Biogeochemistry: Food for early animal evolution.
• Микробиология, медицина. Довольно странное, но «трендовое» исследование о том, как пробиотик спасает недоношенных индийских младенцев от сепсиса. Иными словами, детям с их слабым иммунитетом предлагают бороться с одними бактериями другими бактериями — если конкретнее, пероральным приёмом Lactobacillus plantarum. — A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India, Global health: Probiotic prevents infections in newborns.
• Фармакология. Лекарство под названием каптагон (фенетиллин) — по совместительству психостимулятор. Как конкретно оно работает, выяснили авторы новой статьи в Nature. Примечательно это вещество ещё и тем, что его, по слухам, активно используют на Ближнем Востоке в военно-политических целях — и, возможно, не только там. Узнав механизм действия фенетиллина, надеются разработать системы для выявления продуктов его распада в тканях подозреваемых в приёме этого психостимулятора. — Vaccine-driven pharmacodynamic dissection and mitigation of fenethylline psychoactivity.
• Клеточная биология, иммунология, рак. Циклин-зависимые киназы 4 и 6 (CDK4/6) управляют клеточным циклом. Их же активность необходима для злокачественного перерождения клеток. Поэтому ингибиторы CDK4/6 порой помогают при солидных (твёрдых) опухолях. Как считалось ранее, такие ингибиторы приостанавливают реализацию «злокачественного» клеточного цикла. Однако теперь выяснилось, что это ещё не всё: ингибиторы CDK4/6 также усиливают иммунные реакции против солидных опухолей. — CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity.

Science #357 (6352) + онлайны: здоровые мышата из нездоровых клеток, потеря мужских половых органов, секвенирование единичных клеток червя

• Генетика, рак. Причиной развития рака могут стать мутации в некодирующих участках ДНК. Один из таких «канцерогенных» участков — промотор обратной транскриптазы теломеразы (TERT), одной из субъединиц соответствующего фермента. Мутации в промоторе TERT появляются, в частности, при переходе родинок в меланомы. Помощь опухолям они оказывают в две стадии, регулируя активность теломеразы. Во-первых, мутации в промоторе TERT поддерживают самые короткие теломеры, хотя в целом уменьшению средней длины теломер они не препятствуют. Во-вторых, наиболее короткие теломеры вызывают дестабилизацию генома, что, в свою очередь, меняет активность теломеразы. — Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism.
• Генетика, биология развития. Индуцированные плюрипотентные клетки мышей с тремя половыми хромосомами (XXY или XYY) способны потерять одну лишнюю хромосому и стать нормальными сперматозоидами. Оплодотворение мышиных яйцеклеток такими сперматозоидами проходит нормально; как выяснилось в ходе нового исследования, в результате получаются здоровые мышата. — Fertile offspring from sterile sex chromosome trisomic mice.
• Физиология растений, эпигенетика. Модификации гистонов, в частности, триметилирование 27-го лизина гистона H3 (H3K27me3), случаются и у растений. Названная модификация гистонов в районе FLOWERING LOCUS C (FLC) определяет устойчивость растения к холоду и частично осуществляется с помощью белков группы Polycomb. Механизм передачи H3K27me3 клеткам-потомкам теперь описан в Science. — Distinct phases of Polycomb silencing to hold epigenetic memory of cold in Arabidopsis, DNA replication—coupled histone modification maintains Polycomb gene silencing in plants.
• Биология развития. Все млекопитающие изначально имеют зачатки и мужской, и женской половой систем, а дальше одна из них элиминируется. Чтобы развитие получили женские половые органы, а зачатки мужских исчезли, необходима работа фактора транскрипции COUP-TFII. Без этого фактора даже в отсутствие действия андрогенов мужские половые органы у эмбрионов сохраняются. Это, кстати, показывает, что формирование половой системы по женскому типу — тоже активный процесс (раньше считали по-другому). — Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice, Ductal sex determination. биомолекула: Мальчики налево, девочки направо... А остальные?
• Геномика, транскриптомика, рак. Для понимания рака необходимо изучать не только мутации генов, но и процессы, происходящие при этом с продуктами их экспрессии. Сейчас благодаря доступности данных крупнейших проектов, Cancer Genome Atlas и Human Protein Atlas, можно оценить влияния, оказанные теми или иными мутациями на белки или РНК, на геномном уровне. — A pathology atlas of the human cancer transcriptome.
• Геномика, этика. Обсуждаются способы, как ставить диагнозы на основе данных о геноме конкретного человека, не раскрывая при этом его личную информацию. — Deriving genomic diagnoses without revealing patient genomes.
• Транскриптомика, зоология. Секвенирование единичных клеток — задача непростая. Однако для круглого червя C. elegans она была решена за счёт ДНК-штрихкодов, притом так, что клетки не нужно изолировать друг от друга. Теперь секвенировано более 50000 отдельных клеток этого организма. — Comprehensive single-cell transcriptional profiling of a multicellular organism, биомолекула: Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa).
• Микробиология. С помощью электронной микроскопии уточнили строение бактериальной системы секреции 6 типа (type 6 secretion system, T6SS), позволяющей микроорганизму выжить внутри клетки хозяина. — In situ architecture, function, and evolution of a contractile injection system.
• Нейробиология. Очередное исследование памяти, на этот раз активное, с использованием оптогенетики и электрической стимуляции. Обезьянам показывали различные объекты, и нужно было понять, знакомые они или нет. Животные путались, когда призванная сбить с толку стимуляция приходилась на нейроны, предположительно участвующие в запоминании. С помощью такой манипуляции можно было заставить обезьяну воспринимать знакомый объект как новый. — Conversion of object identity to object-general semantic value in the primate temporal cortex.
• Нейробиология. В спинном мозге есть популяция нейронов, посылающих сигналы другим нервным клеткам, дающим отростки в парабрахиальные ядра ствола головного мозга. Активация этой системы вызывает ощущение зуда, а подавление её активности такое ощущение снижает. — A central neural circuit for itch sensation.
• Клеточная биология. Прикреплением одних клеток к другим, а также клеток к внеклеточному матриксу занимается в том числе белок винкулин. Какие связи он образует с F-актином и как это влияет на состояние клетки, рассказывается в новой статье в Science. — Vinculin forms a directionally asymmetric catch bond with F-actin.