Физиология

Сколько лет вашим органам?

Задумывались ли вы о том, что ваши собственные органы могут быть разного возраста? А вот исследователи, опубликовавшие свою работу в Nature, смогли еще и показать этот факт. Они использовали уровни белков плазмы крови человека из разных органов для измерения органоспецифичного «возраста». Использовав машинное обучение, исследователям удалось проанализировать по 11 органов у достаточно широкой выборки испытуемых. Выяснилось, что почти у 20% населения наблюдается сильно ускоренное старение одного из органов. При этом ускоренное старение органов повышает риск смертности на 20–50%. Так, используя данные протеома плазмы крови, можно прогнозировать заболевания и возрастные изменения внутренних органов. — Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease, «Биомолекула»: «Миллиард на протеомику», «Старение и долголетие».

Взаимосвязь между киназой, кислородом и ожирением

В современном обществе постоянный доступ к высококалорийной пище стал риском развития ожирения. Считается, что активные формы кислорода способствуют метаболической «поломке», в результате которой появляются ожирение и ускоряются процессы старения. И действительно: в новом исследовании ученые идентифицировали механизм, связывающий активные формы кислорода, белок под названием ZAKα, и изменения в функции рибосом, — а именно риботоксический стресс. — ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging.

Молекулярка

Красный свет для рибосомы

мРНК IVT, или транскрибируемые in vitro мРНК, могут использоваться в терапевтических целях, например, в составе вакцин против SARS-CoV-2. Для того, чтобы эти молекулы оказали свой терапевтический эффект, они трансфицируются в клетку, где транслируются в рекомбинантный белок. Есть у них и минусы: например, иммуногенность и нестабильность. Для того, чтобы снизить негативные эффекты, в состав таких мРНК включают модифицированные нуклеотиды, например, N1-метилпсевдуридин. Влияет ли это на точность трансляции мРНК? Оказывается, N1-метилпсевдоуридилирование приводит к сдвигу рамки считывания из-за остановки рибосомы. При этом не сообщается о каких-либо неблагоприятных последствиях в результате неправильной трансляции вакцин на основе мРНК против SARS-CoV-2 у людей, но эти данные показывают, что нецелевые эффекты требуют дальнейшего внимания и изучения. — N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting, «Биомолекула»: «Гонки вакцин 2020», «“Спутник V”, “ЭпиВакКорону”, “Модерну” делать будем? Ликбез по вакцинам против коронавируса», «“Спутник V” и не только: сказ об аденовирусных вакцинах», «Проблема выбора пептидов для “ЭпиВакКороны” и разбор статьи разработчиков вакцины о клинических испытаниях первой и второй фаз».

Дисфункция почек и опухоль: где же связь?

Было замечено, что у пациентов со злокачественными опухолями часто нарушается функционирование почек. Причин может быть несколько: и воспаление, связанное с опухолью, и токсичность химиотерапии. Исследование, опубликованное в Nature на прошедшей неделе, показало, как опухоли могут напрямую модулировать функции почек. На примере модели опухолей дрозофил, исследователи выяснили, что пептид ITP F, который работает как антидиуретический гормон мух, секретируется опухолевыми клетками кишечника, нарушая функцию почек. Этот пептид нацелен на рецептор TkR99D в мальпигиевых канальцах (аналоги почечных канальцев) и ингибирует выведение жидкости. Похожий путь был обнаружен и у млекопитающих. — A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction, «Биомолекула»: «Диета для почки: защита при патологии».

Карта геномных ограничений

Ограничение вредной для организма мутационной изменчивости из-за действия естественного отбора используется для исследования генов, кодирующих белки, лежащих в основе человеческих заболеваний. Новая работа, опубликованная в Nature, показывает такое ограничение для некодирующих белки областей. Исследователи, используя базу данных агрегации геномов gnomAD, построили карту геномных ограничений для всего генома. Как и ожидалось, среднее ограничение для последовательностей, кодирующих белок, сильнее, чем для некодирующих областей. Новая карта ограничений всего генома улучшает идентификацию и интерпретацию функциональных генетических вариаций человека. — A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes.

Кукуруза против анемии

Кукуруза является важным продуктом питания для многих стран Африки. Несмотря на это, съедобные части плода не могут похвастаться высоким содержанием железа. Исследуя различные генетические варианты кукурузы, ученые, опубликовавшие свою работу в Science, обратили внимание на то, что некоторые линии кукурузы имеют разные последовательности промотора NAC78, что напрямую связано с экспрессией NAC78 в клетках-переносчиках эндосперма. В этих клетках активируются транспортеры железа, что позволяет предположить, что его содержание в зернах увеличивается. — Biofortification of iron content by regulating a NAC transcription factor in maize.

Структурка

FUS при ближайшем рассмотрении — вовсе не FUS

Лобно-височная дегенерация (ЛВД) вызывает одну из самых распространенных форм деменции. При ЛВД можно обнаружить нейрональные включения специфических, аномально собранных белков, в большинстве случаев сборки амилоидных филаментов TDP-43 или других четко структурированных филаментов. Но в 10% случаев наличие амилоидных нитей и их структура вызывали сомнения. Было принято считать, что они состоят из белка FUS. Однако новое исследование с применением крио-ЭМ показало, что в коре головного мозга пациентов содержится амилоидные филаменты гомолога FUS, TAF15, а не самого FUS. Зная структуру филаментов TAF15, можно разрабатывать новые экспериментальные модели и диагностические системы при ЛВД. — TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration.

Как кинетохоры исправляют ошибки

Кинетохоры — структуры, прикрепляющие хромосомы к митотическому веретену деления. При этом очень важны и ориентация хромосом, и правильное разделение ДНК по дочерним клеткам, — и существуют специальные механизмы, исправляющие ошибки в этих процессах. Так, в новом выпуске Science исследователи опубликовали работу про криоэлектронную микроскопическую структуру внешней кинетохоры почкующихся дрожжей, связанной с микротрубочками. Они выяснили, что, когда происходит неправильное прикрепление, контакт между внешними компонентами кинетохор разрывается, и неправильное прикрепление «сбрасывается». — Structural mechanism of outer kinetochore Dam1-Ndc80 complex assembly on microtubules.

Эмбриология

Пространственно-временной атлас конечностей

Конечности человека появляются уже на 4 неделе после зачатия в виде мезенхимальных зачатков, которые затем развиваются в сформированные конечности. Этот сложный процесс управляется многочисленными ограниченными во времени и пространстве программами экспрессии генов. Подробную и глубокую характеристику этого процесса еще предстоит провести. В новом исследовании, опубликованном в Nature, ученые используют одноклеточную и пространственную транскриптомику, чтобы подробно описать развитие эмбриональных конечностей в пространстве и времени. Так, например, было выявлено 2 волны развития мышц, выполнено картирование клеток на сагиттальном срезе всей задней конечности плода, обнаружены различные популяции мезенхимы. — A human embryonic limb cell atlas resolved in space and time.

Кто руководит процессами в эмбриогенезе?

В связи с этической и юридической сторонами вопроса изучение человеческих эмбрионов строго ограничено. Поэтому ведется активная работа по разработке экспериментальных моделей с использованием стволовых клеток. Так, исследователи, опубликовавшие результаты своей работы в Nature, сообщают о нескольких подходах к созданию клеток гипобластов, которые дают начало одной из двух экстраэмбриональных тканей, необходимых для эмбрионального развития, из стволовых клеток. Сообщается, что гипобласты спонтанно собираются со стволовыми клетками, образуя биламиноид. При этом в присутствии трофэктодермы эффективность образования биламиноидов увеличивается. Кроме того, биламиноиды повторяют формирование передне-задней оси и образование клеток, отражающих стадию прегаструлы. — Hypoblast from human pluripotent stem cells regulates epiblast development.

Иммунология

IL-4 «дергает за ниточки» проопухолевый миелопоэз

Миелоидные клетки обладают иммуносупрессивными свойствами и подавляют противоопухолевый иммунитет. В новом исследовании, опубликованном в выпуске Nature прошедшей недели, рассмотрены молекулярные механизмы этого явления. Ученые обнаружили, что IL-4 вероятно является основным фактором развития рака легких. При этом только удаление IL-4Rα рецептора IL-4 в ранних миелоидных предшественниках в костном мозге снижает опухолевую нагрузку, удаление на более поздних этапах же не имело эффекта. Кроме того, исследователи начали клиническое исследование блокирующего IL-4Rα антитела дупилумаб. Прием препарата снизил количество циркулирующих моноцитов, увеличил количество инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8 и у одного из шести пациентов привел к почти полному клиническому ответу через два месяца после лечения. — An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis.

Словарь иммунных ответов

Что если бы существовал специальный «словарь», содержащий информацию о том, какие реакции вызывает определенный тип цитокина и определенной клеточной иммунной популяции? Благодаря следующему исследованию, такой словарь существует! Ученые создали сборник одноклеточных транскриптомных профилей более чем 17 типов иммунных клеток в ответ на каждый из 86 цитокинов (а это более чем 1400 комбинаций!) в лимфатических узлах мышей in vivo. Выяснилось, что реакция на определенный цитокин в большинстве случаев зависит от конкретной клеточной линии. Сборник помогает разрабатывать новые гипотезы о функциях цитокинов и освещает плейотропные эффекты цитокинов. — Dictionary of immune responses to cytokines at single-cell resolution.

Транскриптомика в пространстве помогает отследить клональную экспансию

В-клетки и Т-клетки играют важную роль в обеспечении иммунитета. Их активность определяется клонально наследуемыми антигенными рецепторами. Современные технологии пространственной транскриптомики не способны картировать полноразмерные последовательности этих рецепторов. Исследователи, с чьей работой мы знакомимся в новом выпуске Science, разработали метод, который пространственно аннотирует полноразмерные транскрипты рецепторов. Этот подход позволяет проводить картирование и пространственное отслеживание клонов В- и Т-клеток как в лимфоидных, так и в опухолевых тканях человека. — Spatial transcriptomics of B cell and T cell receptors reveals lymphocyte clonal dynamics.

Экология

Размер трески имеет значение

Деятельность человека влияет на размер особей вида, — экосистемы Земли постепенно лишаются крупных животных. Казалось бы, к каким глобальным последствия может привести данное изменение? В случае с атлантической треской — влияет на устойчивость популяции. Исследователи выяснили, что более крупные самки трески совершают более длинные и сложные движения по сравнению с мелкими. Это позволяет им перемещаться и объединять популяции и места нереста атлантической трески, на что популяция, состоящая только из мелких самок, была бы неспособна. — Large females connect Atlantic cod spawning sites.

Сотрудничество с дикими птицами

«Сотрудничество» человека с дикими животными — явление крайне редкое. Однако, исключения все же встречаются: африканская птица большой медоуказчик указывает людям местонахождение меда. Когда человек сделает всю «грязную» работу, добыв мед и пчелиные личинки, медоуказчику достается пчелиный воск. При этом «партнеры по охоте за медом» используют специальные звуки для общения. Исследователи выяснили удивительную вещь: люди в двух географических областях используют разные звуки для общения с медоуказчиками, но птицы предпочитают реагировать на сигналы, используемые на своей «родине». — Culturally determined interspecies communication between humans and honeyguides.