Нейробиология

Как новая клеточная модель нейродегенеративных заболеваний помогла сделать открытие

Клеточные модели нейродегенераций — желанный инструмент для исследователей, который позволил бы детально изучить молекулярные пути развития патологии. Ученым, результаты работы которых были опубликованы в Nature, удалось создать линию нервных стволовых клеток человека. Клеточная линия iCoMoNSC показала себя более стабильной, однородной и пригодной ддля исследования протеинопатий, чем, например, известные ИПСК. А дифференцированные iCoMoNSC формируют сеть функционально активных нейронов. С помощью этих клеток исследователи выявили интересную взаимосвязь сверхэкспрессии белка TDP-43, который накапливается в нейронах при нейродегенеративных заболеваниях, и белком NPTX2. При неправильной регуляции TDP-43 происходит накопление NPTX2 и TDP-43-зависимый путь нейродегенерации. — A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD, «Биомолекула»: «Такие разные стволовые клетки».

Молекулярка

Белки — защитники генома

Мобильные элементы до сих пор являются одной из самых «загадочных» тем в биологии, поскольку множество вопросов касательно их функций и регуляции остается без ответов. Потенциально мобильные элементы могут занимать не только интронное пространство, но и «экзонизировать», — но делают они это крайне редко. Дело в том, что, как выяснили исследователи, существуют белки SAFB, защищающие целостность нашего генома. Эти белки предотвращают ретротранспозицию элементов L1, связываясь с их богатыми аденозином последовательностями. Однако такое подавление сплайсинга происходит в основном в соматических клетках: в сперматидах он опять активируется, а сам белок SAFB экспрессируется в меньших количествах. — Autonomous transposons tune their sequences to ensure somatic suppression, «Биомолекула»: «Мобильные генетические элементы прокариот: стратификация „общества“ бродяжек и домоседов».

Генетические детерминанты образования микроядер

Образование микроядер — следствие геномной нестабильности, при которой происходят разрывы ДНК и фрагментация хромосом. Многие заболевания, включая онкологию, а также процессы старения сопровождаются образованием микроядер. Игроков этого процесса со стороны генома идентифицировали исследователи, чью работу мы можем прочесть в новом выпуске Nature. На мышиной модели они выявили 145 генов, потеря которых значительно увеличивает или уменьшает образование микроядер. Так, ноукатировав ген Dscc1, исследователи обнаружили резкое увеличение количества микроядер. Этот эффект получилось «сгладить», ингибировав белок SIRT1, что восстанавливает ацетилирование белка SMC3. — Genetic determinants of micronucleus formation in vivo, «Биомолекула»: «Биологическая машина репарации ДНК».

Канал выживания для плазматических клеток

Плазматические клетки выполняют важную иммунную функцию в организме, вырабатывая большое количество антител. Находясь в костном мозге, они зависят от определенных сигналов своего микроокружения; однако нам мало известно о природе этих сигналов. Совсем недавно было показано, что плазматические клетки костного мозга используют ионный канал P2RX4 для восприятия внеклеточного АТФ. АТФ, в свою очередь, высвобождается из остеобластов через белок щелевого соединения PANX3. При этом мутации в генах Panx3 или P2rx4, а также блокада P2RX4 отрицательно сказываются на плазматических клетках, и уровень антител в сыворотке падает. — Bone marrow plasma cells require P2RX4 to sense extracellular ATP.

Три белка на пути циркулярных РНК

Циркулярные РНК, или circRNAs, представляют собой класс некодирующих РНК, которые участвуют в большом количестве функций как в нормальных, так и в опухолевых клетках. Несмотря на то, что circRNAs образуются в ядре, они преимущественно локализуются в цитоплазме. Как они экспортируются из ядра, выяснили исследователи, чью работу можно прочитать в новом выпуске Nature. Они показали, что для этого пути необходимы белки Ran-GTP, экспортин-2 и IGF2BP1. При этом усиление ядерного градиента Ran-GTP увеличивает выход circRNAs из ядра — и наоборот, нокаут экспортина-2 блокирует этот процесс, а адаптер IGF2BP1 связывается с молекулами circRNAs и также способствует их переходу в цитоплазму. — Nuclear export of circular RNA, «Биомолекула»: «Кодирующие некодирующие РНК».

Кто спасает теломеразу от ошибок?

Теломераза — фермент, который «достраивает» теломеры на концах хромосом путем повторения повторяющихся последовательностей ДНК. Потенциально этот фермент мог бы «штопать» ДНК и в местах случайных двунитевых разрывов. Однако генетический материал, расположенный дальше такой «заплатки», был бы утерян. Таким образом теломеразе удается избежать таких «казусных» ситуаций. О там, какие механизмы за это отвечают, рассказано в новой статье журнала Science. Исследователи показали, что этот аспект теломеразы блокируется благодаря передаче сигналов Rad3-связанной (ATR) киназы, которая ингибирует теломеразу в месте двунитевых разрывов. — ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres, Telomerase misbehaves after a breakup, «Биомолекула»: «Хромосомные концы не перестают удивлять», «Теломеры и новые мишени протоонкогенной терапии».

Эмбриология

От гаструлы до рождения поклеточно

За три недели беременности домовой мыши геном успевает проделать удивительную работу, организуя трансформацию зиготы в самостоятельного детеныша. Поэтому мышиная модель так удобна для изучения развития млекопитающих. Исследователи, опубликовавшие результаты своей работы в Nature, применили индексирование отдельных клеток и проследили состояние транскрипции клеток эмбрионов от стадии гаструлы до рождения. На основании полученного внушительного массива данных ученым удалось аннотировать сотни типов клеток, найти потенциальные гены-драйверы дифференцировки и достаточно подробно изучить онтогенез. — A single-cell time-lapse of mouse prenatal development from gastrula to birth.

Онкология

Полногеномный анализ 494 гепатоцеллюлярных карцином

Следующее исследование оставит свой след в изучении и терапии такого заболевания, как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), особенно распространенного среди китайского населения. В рамках проекта Китайского атласа рака печени исследователи секвенировали 494 опухолей ГЦК. При этом им удалось идентифицировать более 30 кандидатов в гены-драйверы развития ГЦК, 5 ранее не описанных мутационных сигнатур, а также связать некодирующие мутации с нарушением регуляции метаболизма в печени. Помимо этого, ученые показали, что альфа-цепь фибриногена регулирует процессирование и метастазирование ГЦК. — Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas.

Структурка

Как активируется НАДФН-оксидаза человека

НАДФН-оксидаза фагоцитов — структура, отвечающая за перенос электронов к внеклеточному кислороду, что позволяет генерировать супероксидные анионы и с их помощью «обезвредить» патогены. НАДФН-оксидаза состоит из двух субъединиц: NOX2 и p22. Чтобы детально изучить активацию этого комплекса, исследователи, опубликовавшие работу в Nature, выполнили структурный анализ NOX2-p22 в комплексе с цитозольными факторами. Они показали, что фрагменты цитозольных факторов вызывают сокращение NOX2, что запускает дальнейшую цепь структурных перестроек и активацию НАДФН-оксидазы. — Structure of human phagocyte NADPH oxidase in the activated state.

Микробиология

Новый взгляд на гибернацию рибосом

Бактерии обладают рядом хитрых приспособлений, которые позволяют им экономить энергию во время голода или стресса. Факторы гибернации, например, ингибируют синтез белка и защищают рибосомы от повреждения. В своем исследовании, которому посвящена статья в Nature, ученые идентифицировали новый фактор гибернации — Balon. Во время холодового шока или стационарной фазы Балон занимает участок рибосомы А. Происходит неожиданное: в отличие от обычных субстратов, это может происходить мРНК-независимым способом, т.е. рибосома в это время может еще участвовать в синтезе белка. — A new family of bacterial ribosome hibernation factors, «Биомолекула»: «Чего вы не знаете о рибосоме... ».

Идеальная конформация антибиотика

Исследователи разработали новый способ для повышения эффективности антибиотиков. Известно, что мишень многих антибиотиков — бактериальные рибосомы. Но аффинность антибиотиков к рибосомам часто страдает из-за модификаций рибосом, что придает бактериям устойчивость к лекарствам. Ученые попробовали интересный подход: заранее создать молекулы антибиотика, которые бы по конформации идеально подходили к рибосомам. Молекула получила название крезомицин, и она подтвердила свою способность связываться с рибосомами и мощно ингибировать грамположительные и грамотрицательные бактерии. — An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance, «Биомолекула»: «Антибиотики и ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность: от древности до наших дней».

Экология

Перераспределение «зеленой» энергии

С течением времени становятся все более очевидными негативные последствия деятельности человека на нашей планете. Так, новое исследование, опубликованное в Nature, сообщает об изменениях в пищевых сетях тропических лесов и плантаций Индонезии. Исследователи оценивали энергетический поток в «зеленых», или надземных, пищевых сетях и «коричневых» подземных. Исследования показали, что сокращение биоразнообразия животных связано с обширной энергетической и функциональной реструктуризацией пищевых сетей в надземных и подземных частях экосистемы. — Rainforest transformation reallocates energy from green to brown food webs.