Nature #589 (7841) + онлайны: защита от эндогенных ретровирусов, обезболивающая песнь STING’а и исчезнувшие лютые волки

• Молекулярка. Эндогенные ретровирусы (ERVs) являются довольно обширной группой встроенных в геном элементов, влияющих на регуляцию и физиологию клетки. Нарушение подавления ERVs может приводить к развитию опухолей, нейродегенеративным заболеваниям, бесплодию и старению клеток. В связи с этим контроль и сдерживание ERVs очень важны. При изучении эмбриональных стволовых клеток мыши выяснилось, что для подавления ERVs клетка использует довольно стандартный механизм — метилирование m6A РНК (метилирование аденозина в положении N6), что приводит к снижению времени полужизни такой РНК. Метилирование катализируется метилтрансферазоподобными белками METTL3—METTL14 при участии вспомогательных субъединиц WTAP и ZC3H13, а скорость накопления мРНК ERVs обратно коррелирует с катализом метилирования. Такой защитный механизм становится очень важным, если подавление транскрипции работает не столь эффективно. — m6A RNA methylation regulates the fate of endogenous retroviruses.
• Иммунология, молекулярка. Разнообразие антител в организме появляется вследствие ряда процессов, происходящих в формирующихся и созревающих В-клетках. Одним из важнейших из них является V(D)J-рекомбинация соответствующих последовательных фрагментов ДНК в локусе Igh. V(D)J-рекомбинация происходит в сформированном реакционном центре с участием эндонуклеаз RAG, распознающих особые сигнальные последовательности RSS белка когезина, способствующего сканированию цепей ДНК с образованием петель. В процессе сканирования происходит пока что механически необъяснённое сжатие локуса Vh, что позволяет приблизить отдаленные участки для возможной рекомбинации. При этом, сканирование белками RAG тормозится особыми элементами CBEs. Группа американских ученых инвертировали фрагмент локуса Vh в предшественниках В-клеток и показали, что при этом нарушается реаранжировка фрагментов ДНК, хотя физическое сжатие локуса по-прежнему сохраняется. Забавно, что инверсия локуса инициировала сканирование ДНК с образованием петель за пределами фрагмента Vh, видимо, вследствие неправильной ориентации инсуляторных элементов CBEs. — Loop extrusion mediates physiological Igh locus contraction for RAG scanning, «Биомолекула»: OPSONIZED — игра об иммунитете.
• Вирусология, структурка. Оболочка вируса используется для проникновения в клетку. Однако есть вирусы и без оболочек, которым необходимы какие-то повреждения в мембране клетки для проникновения. Ротавирусы для этого используют белок наружного слоя VP4, который перфорирует мембрану клеток. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось показать, что при преобразовании VP4 в формы VP8* и VP5* (в организме это происходит при действии трипсина) на поверхности клетки VP4 меняет конформацию с «прямой» на «обратную», что открывает «foot»-домен белка и обращает его к мембране клетки. Обнаруженные первые шаги молекулярного механизма проникновения ротавирусов в клетку-мишень указывают на сходство с механизмами проникновения у других вирусов. — Functional refolding of the penetration protein on a non-enveloped virus.
• Клеточная биология, молекулярка. Активация покоящихся стволовых клеток (СК) в организме необходима для поддержания пула клеток крови на протяжении всей жизни. При этом очень важен правильный баланс метаболической активности СК. До сих пор до конца не понятно, какие именно механизмы активируют СК, а затем возвращают их обратно в состояние покоя. Группа американских ученых показала, что для поддержания функций гематопоэтических СК (ГСК) во взрослых мышах необходим процесс шаперон-опосредованной аутофагии (CMA), за счет которой осуществляется контроль качества белков и их деградация в лизосомах в случае необходимости. Кроме того, СМА необходима для усиления метаболизма жирных кислот при активации СК. Неудивительно, что с возрастом активность СМА снижается. Однако учёным удалось восстановить активность СМА в мышах и человеческих ГСК с помощью генетических и фармакологических вмешательств, что делает СМА потенциальной терапевтический мишенью при трансплантации или решении возрастных проблем. — Chaperone-mediated autophagy sustains haematopoietic stem-cell function, «Биомолекула»: Аутофагия, протофагия и остальные.
• Нейробиология. Несмотря на множество исследований, до сих пор непонятно, как структура синапса связана с мощностью передачи сигнала. Используя сочетание методов электронной микроскопии высокого разрешения и световой микроскопии при анализе срезов синаптически связанных пирамидальных нейронов мышей удалось установить линейную зависимость между размером синапса и силой возбуждающего постсинаптического потенциала. Кроме того, удалось показать, что число сайтов высвобождения везикул с нейромедиаторами превышает количество анатомически детектируемых синапсов, что указывает на то, что неокортикальные синапсы работают с мультивезикулярным высвобождением, как синапсы в гиппокампе, что говорит об их более сложной организации. — Structure and function of a neocortical synapse, «Биомолекула»: Как происходит выделение нейромедиатора.
• Эволюция. Лютые волки были одними из наиболее распространённых волков в Америке в период плейстоцена. Однако довольно мало известно об их эволюции и причинах вымирания. Проведя анализ пяти геномов останков лютых волков, датированных от 13 000 до 50 000 лет, учёные выяснили, что, несмотря на морфологическое сходство с современными серыми волками, лютоволки эволюционировали как отдельная ветвь,отделившаяся примерно 5,7 млн лет назад, и не являются предками современных североамериканских серых волков и койотов. Это подтверждает предыдущую теорию о раннем происхождении лютых волков в Новом Свете и эволюции предков серых волков и койотов в Евразии с последующей сравнительно недавней колонизацией Северной Америки. —  Dire wolves were the last of an ancient New World canid lineage.
• Иммунология,физиология. Примерно 20% людей во все мире страдают от различных болей и расстройств в желудочно-кишечном тракте после приёма пищи, что довольно сильно снижает качество жизни. Этот вопрос широко изучается, но в некоторых случаях остается совершенно непонятным, почему та или иная пища вызывает боли. Оказалось, что бактериальная инфекция и бактериальные токсины вызывают выработку в кишечном тракте специфических иммуноглобулинов IgE, в результате чего активируются тучные клетки и возникают опосредованные гистаминовыми рецепторами H1 болевые сигналы. Эти новые данные открывают возможность для лечения синдрома раздражённого кишечника и связанных с ним болей в животе. — Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain.
• Нейрофизиология, генетика. Расстройства аутистического спектра (РАС) — это психические расстройства, характеризующиеся нарушением социальных взаимодействий и общения, повторяющимися и стереотипными моделями поведения. Исследования на выборках семей демонстрируют, что развитие РАС во многом зависит от генетических факторов — как наследственных, так и вновь образующихся мутаций. Известно, что накопление периодических тандемных повторов в геноме приводит к различным нейродегенеративным и психическим заболеваниям. С помощью нового биоинформатического метода удалось выяснить, что в случае РАС большую роль играет не столько общее накопление тандемных повторов, а увеличение числа повторов с вновь образующимися обширными мутациями. — Patterns of de novo tandem repeat mutations and their role in autism.
• Иммунология, нейрофизиология. STING — это не только любимый многими певец, но и рецептор иммунной системы, распознающий фрагменты собственных и чужеродных молекул ДНК. В результате такого взаимодействия индуцируется ответ интерферонов 1-ого типа (IFN-I) и других цитокинов, и активируются защитные иммунные реакции, в том числе противоопухолевые. Оказалось, что помимо участия в иммунном ответе, STING и IFN-I участвуют в регуляции болевых сигналов, передаваемых периферическими ноцицепторами. Мыши с «выключенными» сигналами от STING и IFN-I острее ощущают боль, и наоборот, активация STING в спинном мозге приводит к устойчивой антиноцицепции у мышей и приматов. Это многообещающее открытие позволяет рассматривать STING как потенциальную мишень для лечения хронических болей. — STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons, «Биомолекула»: Молекулярная биология боли.
• Иммунология, SARS-CoV-2. Многие врачи и исследователи пришли к выводу, что при заражении SARS-CoV-2 развивается пневмония, отличающаяся от других типов воспалений в лёгких. Анализ бронхоальвеолярной жидкости пациентов COVID-19 и людей с другими инфекциями выявил, что вирус SARS-CoV-2, инфицирующий альвеолярные макрофаги в лёгких, индуцирует активный приток Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, тоже активируют альвеолярные макрофаги. Таким образом, образуется петля положительной обратной связи взаимной активации Т-клеток и альвеолярных макрофагов, в результате чего формируется стойкое воспаление в альвеолах лёгких. — Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.

Science #371 (6526) + онлайны: борьба эмбриона с материнским воспалением, наночастицы против коронавируса и как побороть старение

• Физиология растений. Растения вырабатывают множество молекул, защищающих их от прожорливых насекомых. При этом очень важно, чтобы токсический эффект был направлен избирательно и не приносил вреда самому растению. Группа немецких ученых показала, что в дикорастущем табаке (Nicotiana attuata) два фермента цитохрома P450 работают в рамках пути биосинтеза дитерпеновых гликозидов, помогая предотвратить накопление токсичных производных дитерпена. Интересно, что защитная функция дитерпенов за счет ингибирования биосинтеза сфинголипидов достигается у насекомых уже после переваривания пищи. — Controlled hydroxylations of diterpenoids allow for plant chemical defense without autotoxicity.
• Молекулярка. Экспрессия генов эукариот начинается с транскрипции фрагментов ДНК, в результате чего образуется матричная РНК (мРНК). Окончательная форма мРНК может быть составлена из прерываемых интронами фрагментов в результате сплайсинга. Чтобы инициировать сплайсинг, РНК-полимераза II (Pol II) рекрутирует малую ядерную рибонуклеопротеиновую частицу U1 (U1snRNP) в формирующуюся мРНК-предшественницу (пре-мРНК). С помощью криоэлектронной микроскопии удалось показать, что Pol II и частица U1snRNP взаимодействуют напрямую, в результате чего 5’-конец пре-мРНК удерживается с образованием «интронной петли», что облегчает сканирование и поиск 3’-сайта для осуществления сплайсинга. — Structure of a transcribing RNA polymerase II–U1 snRNP complex.
• Иммунология. Инфекция вирусом гриппа А во время беременности может спровоцировать системный ответ интерферонов 1-ого типа (IFN-I), что может пагубно повлиять на развивающийся плод. Оказалось, что экспрессирующийся в эмбриональных тканях эстрогеновый рецептор GPER1 подавляет ответ IFN-I в плаценте. Этот супрессорный сигнал настолько важен, что инактивация GPER1 у мышей приводила к остановке развития плода, но только в случае воспаления у матери. — GPER1 is required to protect fetal health from maternal inflammation.
• Иммунология, структурка. Активация В-лимфоцитов происходит за счет сигнальных путей от В-клеточного рецептора в комбинации с комплексом корецепторов CD19 и CD81. Однако до сих пор было неизвестно, как именно корецепторы взаимодействуют друг с другом. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось показать, что связывание CD81 и CD19 приводит к открытию гидрофобной части CD81 и перекрытию холестерин-связывающих карманов. Таким образом, регуляция связывания холестерина может играть роль в активации В-клеток, а значит, обнаруженная структура корецепторов может послужить основой для разработки методов лечения дисфункций В-клеток. — Cryo-EM structure of the B cell co-receptor CD19 bound to the tetraspanin CD81.
• Иммунология, SARS-CoV-2. Проникновение вируса в клетку в итоге приводит к ее лизису. При этом из клетки могут высвобождаться многочисленные липиды, влияющие на иммунный ответ. В приведённом обзоре обсуждается роль таких биоактивных липидов в ответной реакции на SARS-CoV-2, а также возможность применения в лечении COVID-19 уже существующих препаратов, действие которых направлено против биоактивных липидов. — Bioactive lipids in antiviral immunity, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Иммунология. Хорошо известно, что в защите слизистых при грибковых заболеваниях ключевую роль играет иммунный ответ по пути Th17. Грибковые инфекции, вызванные Candida albicans, характерны для людей с аутоиммунной полиэндокринопа­тией кандидоз-эктодермальной дистрофией (APECE). Это врожденное заболевание связано с потерей функции гена AIRE. Выяснилось, что выключение этого гена у мышей не влияет на иммунный ответ, связанный с Th17, но приводит к гиперпродукции IFN-𝛾 Т-клетками CD4+ и CD8+. Это нарушает эпителиальный барьер в слизистой и повышает чувствительность к Candida albicans. Похожие изменения в иммунном ответе были обнаружены и у пациентов с APECE, что позволит использовать уже одобренные препараты, нацеленные на передачу сигналов IFN-γ или JAK-STAT. — Aberrant type 1 immunity drives susceptibility to mucosal fungal infections.
• Нейробиология. При болезни Альцгеймера происходит накопление 𝛽-амилоида, который в том числе способствует продукции активных форм азота (NO), что может провоцировать нитрозилирование белка Drp1 и, как следствие, приводить к потере нейронных синапсов. Оказалось, что образующийся оксид азота NO инициирует цепь реакций. Сначала нитрозилируется белок Uch-L1, который нитрозилирует Cdk5, а уже затем нитрозилируется белок Drp1. — Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease.
• Физиология растений. Кажется очевидными, что в плотной почве корням расти гораздо сложнее. Оказалось, что плотная почва является не только физической преградой для их роста. Выделяемый корнями этилен не распространяется в утрамбованной почве так же хорошо, как в рыхлой. В результате повышенная концентрация этилена способствует запуску каскада реакций, блокирующих рост корней. — Plant roots sense soil compaction through restricted ethylene diffusion.
• Филодинамика, клеточная биология. В последние годы появилось множество методов, позволяющих проводить анализ на уровне отдельных клеток, прослеживать их судьбу в тканях и целом организме. Авторы обзора предлагают использовать методы и подходы филогенетики и филодинамики для построения «дерева» развития и формирования человека, где корнем будет оплодотворённая яйцеклетка. Авторы полагают, что это во многом поможет изучить и описать процессы дифференцировки клеток и формирования тканей здорового организма и при различных заболеваниях. — Phylodynamics for cell biologists.
• Вирусология, молекулярка. Мутации в вирусах могут приводить к тому, что они становятся «невидимыми» для иммунной системы и таким образом избегают атаки со стороны организма-хозяина. Однако не все мутации приводят к таким последствиям. Используя алгоритмы машинного обучения, изначально разработанные для исследования человеческого языка, удалось показать, что семантические (смысловые), но не синтаксические (грамматические) мутации приводят к тому, что вирус может избегать ответа иммунной системы. — Learning the language of viral evolution and escape.
• Эволюция. Мы и похожи на других животных, и отличаемся от них. Поведение людей довольно гибко и часто зависит от среды обитания. Оказалось, что поведенческие, репродуктивные особенности, способ добывания пищи сходны у людей и разных видов животных, живущих на одной территории. — Local convergence of behavior across species, Behavioral convergence in humans and animals.
• Клеточная биология, старение. Накопление стареющих клеток ассоциировано с множеством возрастных заболеваний. В связи с этим, стареющие клетки были предложены в качестве потенциальных мишеней для терапии, но как именно убрать их из организма, до конца не ясно. Японские учёные предлагают один из возможных подходов. Выяснилось, что для выживания стареющих клеток крайне важна глутаминаза-1. В моделях на мышах исследователи показали, что ингибирование этого фермента способствует восстановлению связанных со старением дисфункций органов. — Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders, Targeting metabolism to influence aging, «Биомолекула»: Зачем клетки стареют.
• Структурка. Путь SREBP контролирует гомеостаз стеролов в клетке. Ключевыми участниками в этом пути являются встроенные в мембрану сенсоры стеролов Scap и Insig-½, а 25-гидроксихолестерол(25НС)-зависимая активация этих сенсоров действует как переключатель пути SREBP. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось установить структуру комплекса, в которой 25НС зажата между субъединицами S4-S6 Scap и трансмембранными доменами Insig-½. Раскручивание середины сегмента Scap-S4 оказалось критическим для связывания 25HC и ассоциации Insig. — A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols.
• Биология развития. Гаплоидные сперматозоиды должны быть функционально эквивалентны, чтобы обеспечить равномерное распространение аллелей генов в потомстве. В связи с этим в процессе сперматогенеза сперматиды обмениваются генными продуктами через цитоплазматические мостики. Однако оказалось, что у млекопитающих существует довольно большой класс генов, которые не распределяются таким образом. Их назвали «геноинформативными маркерами» (GIM). GIM способствуют неравномерному распределениею аллелей в популяциях мышей, крупного рогатого скота и человека. — Widespread haploid-biased gene expression enables sperm-level natural selection.
• SARS-CoV-2. Одним из способов борьбы с коронавирусом является пассивная иммунизация антителами. Международная группа учёных предлагает альтернативный подход. Исследователи разработали нейтрализующие наночастицы, направленные на рецептор-связывающий домен белка шипа вируса SARS-CoV-2. Важно, что действие частиц разнонаправленное: часть из них предотвращает соединение вируса с рецептором за счёт конкурентного связывания, другие изменяют конформацию белка шипа, так, что вирионы становятся неинфекционными. — Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape.
• COVID-19. В связи с эпидемией новой коронавирусной инфекцией довольно остро стоит вопрос о том, как эта ситуация может измениться в ближайшие годы. Американские учёные провели подробный анализ иммунологических и эпидемиологических данных других коронавирусных инфекций, ставших эндемичными для человека. Важно, что иммунитет, блокирующий инфекцию, исчезает довольно быстро, но иммунитет, направленный на снижение тяжести течения инфекции, сохраняется в организме длительное время. Есть предположение, что если новый коронавирус станет полностью эндемичным для человека, то он будет уже не таким опасным. — Immunological characteristics govern the transition of COVID-19 to endemicity.
• SARS-CoV-2. Американские учёные предлагают ещё один подход для борьбы с коронавирусами. Исследователи разработали мозаичные наночастицы, несущие рецептор-связывающий домен (RBD) нового коронавируса SARS-CoV-2 или совместно с RBD других 𝛽-коронавирусов животных, потенциально опасных для человека. Иммунизация мышей такими наночастицами вызывает образование специфических антител с нейтрализующей активностью в отношении изучаемых коронавирусов, что предполагает использование мозаичных RBD-частиц как потенциальную стратегию в борьбе с SARS-CoV-2 и новыми зоонозными коронавирусами. — Mosaic nanoparticles elicit cross-reactive immune responses to zoonotic coronaviruses in mice.