Nature #589 (7842) + онлайны: геном рогозуба, механизм разрушения мембран и причины возрастного воспаления

• Клеточная биология. Лизис клетки всегда сопровождается повреждением ее мембраны, из-за чего в межклеточную среду выходят разнообразные молекулы, свидетельствующие о повреждениях (их называют ассоциированными с повреждениями молекулярными паттернами — Damage Associated Molecular Patterns). Коллектив исследователей из компании Genentech разобрался в молекулярных механизмах, лежащих в основе повреждений мембраны. Авторы исследования выяснили, что ключевую роль в запуске этого процесса играет белок NINJ1, заякоренный на поверхности клетки при помощи двух трансмембранных доменов. В отсутствие этого белка макрофаги демонстрировали морфологические нарушения при протекании клеточной гибели по пути некроза, апоптоза и пироптоза. Кроме того, мыши, лишенные NINJ1, обладают повышенной уязвимостью к инфекции, вызванной бактерией Citrobacter rodentium, что указывает на важную роль разрушения клеточных мембран в протекании иммунного ответа. — NINJ1 mediates plasma membrane rupture during lytic cell death.
• Нейробиология. Забывание — важная составляющая системы управления памятью. Забывание может быть перманентным, при котором информация утрачивается полностью, и временным, при котором мозг испытывает временные трудности с извлечением информации из памяти. Ученые из Исследовательского института Скриппса во Флориде выявили, что у дрозофилы за подавление извлечения информации из памяти отвечает один-единственный дофаминергический нейрон, который и вызывает временное забывание. Искусственная стимуляция этого нейрона приводит к кратковременному подавлению способности извлекать информацию из памяти, но спустя некоторое время память полностью возвращается. Уникальные свойства этого нейрона связаны со специфическим типом дофаминовых рецепторов, которые экспрессируются на аксонах строго ограниченной зоны грибовидных тел. — Dopamine-based mechanism for transient forgetting.
• Нейробиология. Зрительная система млекопитающих, от колбочек и палочек сетчатки до зрительной коры, имеет строго иерархическую организацию. Большой коллектив ученых из Института наук о мозге Аллена (Allen Institute for Brain Science) собрали в единую открытую базу данные о последовательной активации десятков тысяч функциональных единиц в шести зонах коры и двух зонах таламуса у мышей при воздействии зрительного стимула. Ученые показали, что в пределах указанных зон функциональная иерархия элементов зрительной системы совпадает с их анатомической иерархией, которая доступна в атласе Allen Mouse Brain Connectivity Atlas. — Survey of spiking in the mouse visual system reveals functional hierarchy, биомолекула: Allen Brain Atlas: транскриптом мозга, Blue Brain Project: как все связано?
• Старение, иммунология. Ученые из Стэндфордского университета опубликовали работу, проливающую свет на причины хронического воспаления, развивающегося по мере старения организма. Они установили, что у стареющих мышей под действием провоспалительного простагландина E2 метаболизм глюкозы в клетках миелоидного ряда замедляется, активность дыхательной цепи падает, а имеющаяся в клетке глюкоза переводится в гликоген. В таких условиях миелоидные клетки испытывают дефицит энергии и становятся зачинщиками неадекватного воспалительного ответа. — Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing.
• Молекулярка. Двуцепочечные разрывы в ДНК могут восстанавливаться по механизму индуцированной разрывом репликации (Break-induced replication, BIR). Хотя в предыдущих исследованиях были выявлены ферменты, задействованные в BIR, многие детали этого процесса оставались неясными. С помощью нового метода американские ученые выяснили, что в ходе BIR синтез ДНК начинается вскоре после стадии инвазии цепи и идет медленнее, чем во время нормального удвоения ДНК в S-фазе. В стабилизации растущей цепи, по-видимому, задействована праймаза, так как без праймазы синтез лидирующей цепи может быть инициирован, но обрывается после синтеза фрагмента длиной 30 килобаз. — Tracking break-induced replication shows that it stalls at roadblocks.
• CRISPR. В ходе работы системы CRISPR/Cas III типа заражение клетки индуцирует синтез сигнальных молекул — циклических аденилатов, которые, в свою очередь, активируют эффекторные белки, содержащие домен CARF. Впрочем, неизвестно, обладают ли эти белки защитными свойствами. Ученые из Рокфеллеровского университета изучили один белок с CARF-доменом — Card1. Они показали, что связывание с циклическим аденилатом вызывает в Card1 конформационную перестройку, благодаря которой белок приобретает свойства эндонуклеазы, расщепляющей только одноцепочечные ДНК и РНК. Таким образом, Card1 действительно обеспечивает защиту бактериальной клетки от фагов и плазмид. — The Card1 nuclease provides defence during type-III CRISPR immunity, биомолекула: Разнообразие и эволюция систем CRISPR/Cas.
• SARS-CoV-2. Как со временем меняется иммунная защита от SARS-CoV-2, опосредованная антителами? Этот вопрос волнует многих, особенно в свете интенсивной вакцинации, проводимой многими странами. Уровень антител неуклонно снижается со временем, но остаются ли клетки памяти, и насколько они эффективны? Ученые из Рокфеллеровского университета изучили эволюцию иммунной защиты от SARS-CoV-2, в основе которой лежат антитела. Они показали, что титры антител IgM и IgG, распознающие рецептор-связывающий домен S-белка, существенно снижаются со временем, а вот титр IgA снижается не так заметно. На фоне снижающейся нейтрализующей активности плазмы крови число B-клеток памяти, специфичных к рецептор-связывающему домену, остается постоянным. — Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2, биомолекула: Гонка во спасение: безопасны ли вакцины против коронавируса?
• Эволюционная биология, геномика. Современные двоякодышащие рыбы являются представителями древней группы лопастеперых рыб, которые дали начало всем наземным позвоночным. Коллектив ученых из Германии и Австрии сообщил о получении геномной последовательности двоякодышащей рыбы рогозуба (Neoceratodus forsteri), который обладает одним из самых больших геномов среди животных — его размер в 14 раз превышает размер генома человека. Огромный размер генома рогозуба обусловлен большими межгенными промежутками и длинными интронами, содержащими много повторов. Благодаря активности транспозонов геном рогозуба продолжает расти. Филогеномный анализ показал, что рогозуб является одним из ближайших родственников современных четвероногих, а в его геноме можно найти признаки зарождающихся адаптаций к наземной среде. Так, паттерн экспрессии генов hoxc13 и sall1 в его плавниках близок к таковому в конечностях наземных позвоночных. Кроме того, гены, связанные с переходом на полностью легочное дыхание (например, гены, отвечающие за продукцию сурфактанта), и гены, кодирующие обонятельные рецепторы, у рогозуба демонстрируют признаки ускоренной эволюции и подверглись дупликации. — Giant lungfish genome elucidates the conquest of land by vertebrates.

Science #371 (6527) + онлайны: яд плюющихся кобр, метаболизм эффекторных T-клеток и пластичные дрожжи

• Структурка, молекулярка. Белки группы Polycomb PRC1 и PRC2 вносят в хроматин эпигенетические модификации, подавляющие экспрессию генов-мишеней. Ученые из Калифорнийского университета с помощью криоэлектронной микроскопии разобрались в деталях функционирования PRC1 и PRC2. Они выяснили, как между собой взаимодействуют нуклеосомы, несущие убиквитинилированный гистон H2A (продукт деятельности PRC1) и вспомогательные белки JARID2 и AEBP2, активирующие PRC2. Также было показано, что JARID2 и AEBP2 частично снижают супрессорный эффект PRC2 за счет тройного метилирования двух остатков лизина в гистонах. — JARID2 and AEBP2 regulate PRC2 in the presence of H2AK119ub1 and other histone modifications.
• Молекулярка. Еще одно исследование, связанное с эпигенетикой, опубликовали ученые из Нью-Йоркского университета и Университета Пенсильвании. Они выяснили, что одна из меток активного хроматина — гистон H4 с ацетилированным остатком лизина 16 (H4K16ac) — непосредственно активирует метилтрансферазу Dot1, которая метилирует остаток лизина 79 гистона H3. Кроме того, активирующий эффект H4K16ac дополнительно усиливает убиквитинилирование гистона H2B. Таким образом, через Dot1 модификация одного гистона непосредственно влияет на модификацию другого гистона. — Regulation of the Dot1 histone H3K79 methyltransferase by histone H4K16 acetylation.
• Транскриптомика. Британские ученые с помощью секвенирования РНК одиночных клеток создали детальный атлас клеток человеческой кожи. Они проанализировали клетки эмбриональной кожи, клетки здоровой кожи взрослого человека, а также изучили изменения в экспрессии генов в клетках кожи при атопическом дерматите и псориазе. Они показали, что паттерны экспрессии генов в клетках зародыша близки к таковым при воспалительных заболеваниях кожи у взрослых. Также исследователи выявили различия в популяциях иммунных клеток, патрулирующих кожу, в случае эмбриональной кожи, здоровой кожи взрослого и кожи, пораженной воспалительным заболеванием. — Developmental cell programs are co-opted in inflammatory skin disease, биомолекула: Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы.
• Нейробиология. Коллектив ученых из Швейцарии, Франции и Германии опубликовал обзорную статью, в которой обобщены данные о связи нарушений формирования коры головного мозга в ходе эмбрионального развития и различных заболеваний. Особенное влияние авторы работы уделили связи нарушений в развитии коры с неврологическими и психиатрическими заболеваниями, а именно, влиянию отдельных сбоев развития на спектр проявлений и симптомов болезней. — Mapping the molecular and cellular complexity of cortical malformations.
• Эволюционная биология, зоология. Как правило, змеиный яд обладает токсическсим действием и вызывает серьезные физиологические нарушения в организме потенциальной жертвы, которые приводят к летальному исходу. Однако существует группа неродственных змей, которых объединяют в группу так называемых плюющихся кобр. Их яд предназначен не для умерщвления добычи, а для защиты от хищных млекопитающих, у которых он вызывает сильные болевые ощущения. Несмотря на отсутствие близкого родства, три группы плюющихся кобр прошли схожие трансформации, в результате чего их яд превратился из паралитического агента в агент, вызывающий боль. Причиной оказалось увеличение в составе яда веществ, продуцируемых фосфолипазой А2, которые и вызывают боль у млекопитающих. Вероятно, изменение функционального предназначения яда во всех трех группах плюющихся кобр связано с тем, что они очень часто подвергались нападению хищников. — Convergent evolution of pain-inducing defensive venom components in spitting cobras.
• Молекулярка. У мух Drosophila biarmipes самцы несут на крыльях характерное пятно, которого нет у самок. Французские ученые выяснили, что в основе этого фенотипа лежит явление трансвекции — взаимодействие аллелей одного и того же гена на разных гомологичных хромосомах. В данном случае ген yellow, сцепленный с X-хромосомой, активен у самцов благодаря энхансеру, который неактивен у самок. Дело в том, что у самок, имеющих две X-хромосомы, активность энхансера подавлена из-за ингибирующего влияния взаимодействия двух аллелей yellow. У самцов же X-хромосома одна, и энхансер гена yellow ничто не подавляет. — Transvection regulates the sex-biased expression of a fly X-linked gene, биомолекула: Модельные организмы: дрозофила.
• Микробиология. Патогенная бактерия Salmonella enterica serovar Typhimurium вызывает опасную кишечную инфекцию. Недавнее исследование израильских ученых показало, что инфицирование сальмонеллой вызывает накопление сукцината в макрофагах хозяина. Однако сукцинат, являющийся важнейшим интермедиатом цикла Кребса, активирует гены вирулентности в клетках сальмонеллы, проглоченных макрофагов. Линии сальмонеллы, неспособные поглощать сукцинат извне, легко нейтрализуются макрофагами. — Host succinate is an activation signal for Salmonella virulence during intracellular infection.
• Иммунология. Перепрограммирование наивных T-клеток в эффекторные T-клетки сопровождается метаболической перестройкой и переходом с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз. Как показало новое исследование, ключевую роль в этом переходе играет гликолитический фермент лактатдегидрогеназа A (LDHA). В эффекторных T-клетках, дифференцирующихся в ответ на заражение мышей бактерией Listeria monocytogenes, за счет сигнальной фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) активируется LDHA, которая не только способствует образованию АТФ, но и через тот же PI3K-путь активирует транскрипционной фактор Foxo1, который отвечает за развитие эффекторного фенотипа у T-клеток. — Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity.
• Молекулярка. Как показало недавнее исследование международной группы ученых, продукция феромонов у комаров рода Anopheles, переносящих малярию, находится под контролем ключевых генов period и timeless, управляющих также циркадными ритмами. В норме роение и спаривание у комаров происходит в определенное время суток, и без генов period и timeless самцы комаров неспособны к нормальному половому поведению. Кроме того, ритмически активирующаяся десатураза обеспечивает своевременную продукцию феромонов. Таким образом, инактивация генов циркадных ритмов может рассматриваться как возможная стратегия к борьбе с малярией. — Clock genes and environmental cues coordinate Anopheles pheromone synthesis, swarming, and mating, биомолекула: Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы, «Проснись!» — «Усни...» — «Проснись!» — «Усни...» — «Проснись!»
• Биохимия, микробиология. Некоторые микроорганизмы способны в зависимости от окружающих условий переключаться с одного источника углерода на другой. Например, некоторые дрожжи могут использовать и глюкозу, и галактозу. Недавнее исследование показало, что эта способность появилась у некоторых штаммов дрожжей в ходе естественного отбора. Переключение между этими двумя несовместимыми метаболическими путями осуществляют три гена, определенные аллели которых позволяют переключаться между глюкозой и галактозой. — Ancient balancing selection maintains incompatible versions of the galactose pathway in yeast.