Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Молекулярная биология

Новые подробности в работе бактериальных транспозонов

Исследователи обнаружили сложную молекулярную стратегию, используемую бактериальными комплексными транспозонами (IStrons) для распространения. Элементы кодируют сложные некодирующие РНК, которые обладают способностью как к аутосплайсингу, тем самым восстанавливая гены, прерванные транспозицией ДНК, так и к прямому расщеплению ДНК под контролем РНК нуклеазой TnpB, тем самым сохраняя количество копий мобильного генетического элемента. Нуклеазы TnpB — предки ферментов CRISPR-Cas12. Таким образом, нуклеазы TnpB — ключевой эволюционный этап в возникновении бактериального адаптивного иммунитета, который в настоящее время представляет большой интерес для технологий геномной инженерии. — Antagonistic conflict between transposon-encoded introns and guide RNAs, «Биомолекула»: «Мобильные генетические элементы прокариот: стратификация „общества“ бродяжек и домоседов».

Антиплазмидная защита холерного вибриона

Современные пандемические штаммы холерного вибриона (Vibrio cholerae) используют две системы защиты генома: DdmABC и DdmDE, которые обеспечивают иммунитет против ДНК-плазмид. Считается, что эти системы сыграли решающую роль в эволюционном успехе этих штаммов. Исследователи использовали криоэлектронную микроскопию для изучения механизма элиминации плазмид с помощью DdmDE. Ученые выяснили, что DdmE — это прокариотический белок-аргонавт (Argonaute), управляемый ДНК, который рекрутирует и активирует эффекторный белок DdmD, хеликазная и нуклеазная активности которого взаимодействуют, разрушая плазмидную ДНК. Знание молекулярного механизма антиплазмидного иммунитета закладывает основу для биотехнологического применения DdmDE. — Molecular mechanism of plasmid elimination by the DdmDE defense system, «Биомолекула»: «Спасайся кто может!».

Генная терапия

Редактирование генов кишечных бактерий

Ученые разработали из компонентов бактериофага инструмент редактирования генов, который может изменять популяции бактерий в микробиоме кишечника мышей. Этот инструмент — «редактор оснований» (base editor), который заменяет одно нуклеотидное основание другим без разрыва двойной цепи ДНК.

Исследователи доставили редактор оснований мышам и использовали его для замены A на G в гене E. coli, который продуцирует β-лактамазы — ферменты, вызывающие устойчивость бактерий к нескольким типам антибиотиков. Примерно через восемь часов после того, как животные получили лечение, около 93% целевых бактерий были отредактированы.

Затем исследователи адаптировали базовый редактор, чтобы он мог модифицировать ген E. coli, производящий белок, который, как считается, играет роль в некоторых нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваниях. Доля отредактированных бактерий колебалась около 70% через три недели после лечения мышей. Систему редактирования можно адаптировать для различных штаммов и видов бактерий.

Эта система редактирования оснований — смелый шаг вперед в разработке инструментов, которые могут модифицировать бактерий непосредственно внутри кишечника и бороться с вызываемыми ими болезнями. — In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut, «Биомолекула»: «Просто о сложном: CRISPR/​Cas».

Туберкулез

Устройство АТФ-машинерии клеток поможет в разработке лекарств от туберкулеза

Бедаквилин (BDQ) и его менее токсичное производное TBAJ-587 — противотуберкулезные препараты нового поколения. Они предотвращают рост и пролиферацию Mycobacterium tuberculosis путем ингибирования АТФ-синтазы — это фермент, ответственный за выработку клеточной энергии в виде молекул АТФ. Эволюционная консервативность ферментов АТФ-синтазы во всех доменах жизни вызвала опасения, что противомикробные препараты, нацеленные на этот фермент, будут также нацелены на человеческую АТФ-синтазу, вызывая у людей побочные эффекты.

Исследователи использовали метод криогенной электронной микроскопии для определения структуры противотуберкулезных препаратов, связанных с M. tuberculosis и АТФ-синтазой человека. Они показали, что бедаквилин взаимодействует с АТФ-синтазой M. tuberculosis в домене, встроенном в клеточную мембрану. Примечательно, что бедаквилин связывается со структурно сходным участком АТФ-синтазы человека. TBAJ-587 связывается с теми же участками АТФ-синтазы M. tuberculosis, что и бедаквилин, но, несмотря на то, что он ингибирует синтез АТФ человеческой АТФ-синтазой, авторы не смогли обнаружить TBAJ-587, связанный с человеческим ферментом.

Знания о том, как противотуберкулезные препараты взаимодействуют с ферментом, вырабатывающим АТФ в бактериях и человеке, открывают путь к усовершенствованной разработке лекарств для лечения этого заболевания и к борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. — Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587, «Биомолекула»: «Туберкулез: роковая история коварной болезни», «Ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность: How to make antibiotics great again*?».

Микология

Как грибок внедряется в летучих мышей?

Миллионы летучих мышей Америке умерли от синдрома белого носа, заболевания, вызываемого психрофильным (холодолюбивым) грибком Pseudogymnoascus destructans, который поражает кожу рукокрылых. Механизмы инвазии P. destructans в эпидермис летучих мышей остаются неясными. Исследователи смоделировали гибернацию с помощью клеточной линии кератиноцитов малой бурой ночницы (Myotis lucifugus). Они обнаружили, что P. destructans ведет скрытый внутриклеточный образ жизни. Возбудитель ингибирует апоптоз кератиноцитов и распространяется по клеткам с помощью двух механизмов, зависимых от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR): активного проникновения во время спячки и индуцированного эндоцитоза во время пробуждения. Меланин эндоцитированного P. destructans блокирует созревание эндолизосом, способствуя выживанию и прорастанию грибка после возвращения в оцепенение. Блокада EGFR прерывает проникновение P. destructans в кератиноциты. — Pathogenic strategies of Pseudogymnoascus destructans during torpor and arousal of hibernating bats, «Биомолекула»: Уроки толерантности от летучей мыши: как ужиться с полчищем смертоносных вирусов.

Иммунология

Вирусная мимикрия в противоопухолевом иммунитете

Мобильные элементы (МЭ) — это реликты древних вирусных инфекций, разбросанные по геномам млекопитающих. Реактивация и обнаружение МЭ цитозольными сенсорами нуклеиновых кислот действуют как клеточный сигнал тревоги, вызывая противовирусный иммунитет (вирусная мимикрия). Исследователи обнаружили новый путь вирусной мимикрии, лежащий в основе противоопухолевого механизма мутантных ингибиторов изоцитратдегидрогеназы (mIDH1). mIDH1 влияет на опухолевые клетки, продуцируя онкометаболит 2-гидроксиглутарат, который инактивирует ферменты, деметилирующие ДНК и гистоны. Ученые показывают, что сенсор двухцепочечной ДНК cGAS подавляется гиперметилированием ДНК промотора в опухолях печени и головного мозга с mIDH1. И наоборот, ингибирование mIDH1 вызывает гипометилирование ДНК и активацию транскрипции cGAS, что приводит к стимуляции мощного противоопухолевого ответа Т-клеток. — Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity, «Биомолекула»: «Вирусы против рака».

Физиология животных

Аналог эритроцитов у насекомых

Тела насекомых пронизаны трубками, называемыми трахеями, которые доставляют газообразный кислород непосредственно к большинству клеток, обеспечивая быструю диффузию газа без необходимости в циркулирующих клетках крови или дыхательных пигментах для обеспечения оксигенации. Этот классический взгляд на дыхание насекомых, основанный исключительно на диффузии кислорода, не может объяснить высокую скорость метаболизма, достигаемую многими насекомыми во время их быстрого развития или в периоды интенсивной активности, например, полета.

Оказывается, что кристаллические клетки, выполняющие функции защиты от инфекций и заживления ран у Drosophila melanogaster, играют важную роль в транспортировке кислорода в организме и оксигенации тканей. Исследователи обнаружили, что у мутантных личинок мух, лишенных кристаллических клеток, наблюдались признаки гипоксии, и что эти эффекты обращались вспять при выращивании личинок в условиях высокого содержания кислорода (гипероксия). Это указывает на то, что кристаллические клетки необходимы для поддержания нормального уровня кислорода (гомеостаза).

Белок под названием профенолоксидаза 2 (PPO2) формирует внутренние кристаллические структуры, дающие кристаллическим клеткам свое название. Профенолоксидазы (ПФО) — это хорошо изученные ферменты, которые изменяют (окисляют) фенолы с образованием тромбов вокруг вторгающихся болезнетворных агентов и в местах ран. Белок PPO2 претерпевает фазовый переход между кристаллической формой, обнаруживаемой преимущественно в кристаллических клетках, связанных с трахеей, и растворимой формой, обнаруживаемой в основном в циркулирующих кристаллических клетках.

Таким образом, кристаллические клетки становятся переносчиками кислорода, выполняя роль, аналогичную роли эритроцитов у позвоночных. Они перемещаются между трахеями, где они загружают кислород, оксигенируя белок PPO2, и током гемолимфы, где кислород высвобождается. — Drosophila immune cells transport oxygen through PPO2 protein phase transition.

Экология

Квакши загорают и лечатся

Хитридиомикоз — инфекционное заболевание амфибий, вызываемое грибком батрахохитриумом. Как только болезнь распространится в новой среде, она, скорее всего, станет постоянной частью этой экосистемы. Чтобы бороться с болезнью, квакши собираются и прячутся в искусственные убежища (исследователи построили в теплице домики из кирпичей), обогреваемые солнечным светом. Это обеспечивает высокую температуру тела для уничтожения инфекции. Впоследствии квакши становятся устойчивыми к хитридиомикозу даже в прохладных условиях, оптимальных для роста грибков. — Hotspot shelters stimulate frog resistance to chytridiomycosis.