Иммунология

Найден регулятор в мозге, контролирующий иммунную систему

Если вкратце — ученые идентифицируют клетки мозга, которые регулируют воспаление, и определяют, как эти клетки контролируют иммунный ответ.

Ученым давно известно, что мозг играет определенную роль в иммунной системе, но как он это делает, остается загадкой. Теперь ученые идентифицировали клетки в стволе мозга, которые воспринимают иммунные сигналы с периферии тела и действуют как главные регуляторы воспалительной реакции организма.

Почувствовав незваного гостя, иммунная система выпускает поток иммунных клеток и соединений, которые способствуют воспалению. Эту воспалительную реакцию необходимо контролировать с исключительной точностью: если она слишком слаба, организм подвергнется большему риску заражения; если слишком сильная, она может повредить собственные ткани и органы организма.

Предыдущая работа показала, что блуждающий нерв, крупная сеть нервных волокон, связывающая тело с мозгом, влияет на иммунные реакции. Однако конкретные нейроны головного мозга, которые активируются иммунными раздражителями, остаются неуловимыми, говорит Хао Цзинь, нейроиммунолог из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США в Бетесде, штат Мэриленд, который руководил данной работой.

Чтобы выяснить, как мозг контролирует иммунный ответ организма, Джин и его коллеги отслеживали активность клеток головного мозга после инъекции в брюшную полость мышей бактериальных соединений, вызывающих воспаление.

Исследователи идентифицировали нейроны в стволе мозга, которые включались в ответ на иммунные триггеры. Активация этих нейронов с помощью препарата снизила уровень воспалительных молекул в крови мышей. Замалчивание нейронов привело к неконтролируемому иммунному ответу, при этом количество воспалительных молекул увеличилось на 300% по сравнению с уровнями, наблюдаемыми у мышей с функционирующими нейронами ствола мозга. Эти нервные клетки действуют как «реостат в мозге, который обеспечивает поддержание воспалительной реакции на соответствующем уровне», — говорит соавтор исследования Чарльз Цукер, нейробиолог из Колумбийского университета в Нью-Йорке.

Дальнейшие эксперименты выявили две отдельные группы нейронов блуждающего нерва: одна отвечает на провоспалительные иммунные молекулы, а другая — на противовоспалительные. Эти нейроны передают свои сигналы в мозг, позволяя ему отслеживать развитие иммунного ответа. У мышей с состояниями, характеризующимися чрезмерным иммунным ответом, искусственная активация нейронов блуждающего нерва, передающих противовоспалительные сигналы, уменьшала воспаление.

Результаты, опубликованные 1 мая в журнале Nature, показывают, что мозг поддерживает тонкий баланс между молекулярными сигналами, которые способствуют воспалению, и теми, которые его ослабляют. Это открытие может привести к лечению аутоиммунных заболеваний и других состояний, вызванных чрезмерным иммунным ответом.

Всё это больше напоминает эффект «черного лебедя» — неожиданное явление, которое оказывает большое влияние при обнаружении, — говорит Руслан Меджитов, иммунолог из Йельского университета в Нью-Хейвене, штат Коннектикут. Ученым известно, что ствол мозга выполняет множество функций, например, контроль основных процессов, таких как дыхание. Однако, добавляет он, исследование «показывает, что существует целый пласт биологии, который мы даже не ожидали обнаружить». — Found: the dial in the brain that controls the immune system, «Биомолекула»: «Ликбез по ЦНС».

Урология

ИМП делают жизнь невыносимой — ученые находят новые способы борьбы с ними

Поскольку угроза устойчивости к антибиотикам растет, исследователи разрабатывают способы предотвращения рецидивирующих и хронических инфекций мочевыводящих путей (ИМП) без использования антибиотиков. ИМП непропорционально часто поражают женщин и могут вызывать изнурительные симптомы. Последние подходы включают пероральную вакцину, которая в ходе испытаний предотвращала рецидивы ИМП у участников на срок до девяти лет, а также разработку неантибиотических препаратов. Ученые также тестируют для лечения инфекций более безопасные способы использования антибиотиков, которые часто вызывают побочные эффекты.

ИМП включают бактериальные инфекции мочевого пузыря, почек и соединяющих их тканей. Симптомы включают ощущение жжения при мочеиспускании, позывы в туалет чаще, чем обычно, а также боль в животе. Около 40–60% женщин переносят хотя бы одну такую инфекцию в течение жизни. Из этих женщин около 20% страдают рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей — по крайней мере, два раза в шесть месяцев или три раза в год.

Исследователи представили свои последние результаты использования пероральной вакцины под названием MV140 в прошлом месяце на 6-м конгрессе Европейской ассоциации урологов в Париже. MV140, разработанный биотехнологической компанией Inmunotek в Мадриде более десяти лет назад, содержит четыре инактивированных вида бактерий, которые обычно вызывают ИМП. Вакцину со вкусом ананаса распыляют под язык ежедневно в течение трех месяцев.

Уролог Боб Янг из Королевской больницы Беркшира в Ридинге, Великобритания, и его коллеги испытывают MV140 с 2014 года, и первые результаты показали, что препарат может снизить риск ИМП на срок до шести месяцев. Команда проследила медицинские записи 89 человек, которые были вакцинированы в 2014 году (большинство из них — женщины), и обнаружила, что около половины из них не заболевали ИМВП в течение девяти лет. «Более 50% женщин не заразились, и это прекрасно», — говорит Ян. «Не было никаких долгосрочных побочных эффектов или осложнений».

Команда планирует протестировать вакцину на более сложных инфекциях мочевыводящих путей, например, на людях с травмами позвоночника и повышенным риском инфекций по анатомическим причинам. Но, вероятно, пройдут годы, прежде чем MV140 будет одобрен для более широкого использования.

В другом докладе на конференции исследователи показали, что доставка антибиотика гентамицина непосредственно в мочевой пузырь человека, а не через пероральные антибиотики, может снизить устойчивость к антибиотикам среди бактерий, вызывающих ИМП.

Уролог Прагнита Читтети из университетской больницы Джеймса Кука в Мидлсбро, Великобритания, и ее коллеги лечили гентамицином 37 человек — в основном женщин, чьи ИМП не реагировали на низкие дозы антибиотиков. Участников исследования обучали вводить гентамицин непосредственно в мочевой пузырь через катетер. Они получали различные дозы гентамицина в течение нескольких месяцев.

До лечения гентамицином множественная лекарственная устойчивость присутствовала у бактерий, взятых у 44% пролеченных людей. После лечения этот показатель снизился до 10%. Более того, уровень госпитализации среди участников снизился с 41% до лечения до уровня всего лишь 5% после лечения. Лечение снизило частоту ИМП у 76% участников.

Другие подходы к борьбе с устойчивостью к антибиотикам включают использование неантибиотического препарата под названием гиппурат метенамина для лечения ИМП. Препарат был разработан для профилактики ИМВП несколько десятилетий назад, но потерял популярность среди урологов из-за отсутствия исследований, которые бы напрямую сравнивали его эффективность с эффективностью антибиотиков, говорит Аседа Али, уролог из Университета Ньюкасла, Великобритания.

В исследовании 2022 года с участием около 240 женщин данный препарат снижал риск рецидивов ИМП так же хорошо, как и стандартные антибиотики. Полученные данные побудили Европейскую ассоциацию урологов, которая предоставляет рекомендации по лечению ИМП врачам по всей Европе, настоятельно рекомендовать использование гиппурата метенамина для профилактики ИМП у людей без анатомических аномалий мочевыводящих путей. — UTIs make life miserable — scientists are finding new ways to tackle them, «Биомолекула»: «Антибиотики и ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность».

Онкология

Траектории B-клеток влияют на исход рака

В-клетки играют ключевую роль в адаптивном иммунитете. В типичном ответе В-клетки, специфичные для антигена, активируются и пролиферируют во врéменной структуре, называемой зародышевым центром (GC), где их В-клеточный рецептор (BCR) подвергается нескольким раундам мутаций. В итоге отбираются клоны с BCR, которые наиболее прочно связывают антиген. Выбранные зародышевым центром B-клетки затем становятся либо клетками памяти, готовыми ответить на будущий вызов, либо дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела. Этот процесс лежит в основе как естественно приобретенной, так и вакцинированной защиты от инфекций. Напротив, важность В-клеток для противоракового иммунного ответа в значительной степени упускалась из виду, и при изучении были получены противоречивые результаты. На страницах нового выпуска журнала Science ученые расшифровывают функции В-клеток, инфильтрирующих различные опухоли человека, и показывают, что именно траектория ответа, а не тип опухоли, определяет влияние гуморального иммунитета на исход рака. — B cell trajectories influence cancer outcomes, «Биомолекула»: «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль».

Клеточная биология

Обратный тормоз клеточного цикла

Раковые клетки часто имеют аномальное содержание ДНК из-за нарушения путей, контролирующих клеточный цикл. Клетки участвуют в клеточном цикле в ответ на небольшие пептидные сигналы, называемые митогенами, которые обеспечивают переход в S-фазу при репликации ДНК. Как только начинается S-фаза, клеточный цикл обычно становится самоподдерживающимся и необратимым. Однако при определенных обстоятельствах могут произойти два последовательных раунда репликации ДНК без деления клеток (эндорепликация), что приведет к удвоению всего генома. В новой статье журнала Science ученые сообщают, что во время отсроченной фазы G2 митогенная передача сигналов через циклин-зависимые киназы 4 и 6 (CDK4/6) действуют как решающий обратный тормоз, предотвращающий соскальзывание клеток обратно в состояние G1 и перезапуск S-фазы. Учитывая, что митогенные сигнальные пути часто подвергаются воздействию методов лечения рака, это открытие может иметь далеко идущие последствия для лечения рака. — A reverse brake for the cell cycle, «Биомолекула»: «Циклины и их помощники — регуляторы клеточного цикла».

Эпидемиология

Новые исследования малярии

Ученые показали, что естественные инфекции отличаются от инфекций, вызванных лабораторными или зомби-штаммами. Малярия, вызываемая Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax, которая считается одной из «большой тройки» глобальных инфекционных заболеваний (наряду с ВИЧ/СПИДом и туберкулезом), продолжает поражать беднейшие общины стран Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии. К этому приводит развитие устойчивости паразита почти ко всем противомалярийным препаратам, устойчивость комара Anopheles (переносчика паразита) к широко используемым инсектицидам, а также различная эффективность двух противомалярийных вакцин, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Поэтому базовые и трансляционные исследования являются краеугольным камнем глобального ответа на эту болезнь.

Действительно, о биологии плазмодия еще многое неизвестно. На странице 527 нового выпуска журнала Science исследователи представили справочный атлас транскриптомных данных отдельных клеток. Этот атлас охватывает полный жизненный цикл простейших паразитов P. falciparum. В исследование были включены естественные инфекции четырех бессимптомных детей из Мали, что выявило отличное поведение таких инфекций по сравнению с поведением двух стандартных лабораторных штаммов. — Zombie malaria parasites.

Нейробиология

Белок Cachd1 взаимодействует с рецепторами Wnt и регулирует асимметрию нейронов в мозге рыбок данио

Нейроны левой и правой частей нервной системы часто проявляют асимметричные свойства, но как возникают такие различия, малопонятно. Генетический скрининг рыбок данио показал, что потеря функции трансмембранного белка Cachd1 привела к тому, что правосторонние нейроны хабенулы (область размером с горошину, расположенная в эпиталамической области головного мозга) приобрели левостороннюю идентичность. Cachd1 экспрессируется в предшественниках нейронов, функционирует после асимметричных сигналов окружающей среды и влияет на время обычно асимметричных паттернов нейрогенеза. Биохимический и структурный анализ показал, что Cachd1 может одновременно связываться с корецепторами Lrp6 и Wnt семейства Frizzled. В соответствии с этим, lrp6 мутантные рыбки данио теряют асимметрию в хабенуле, и эксперименты по эпистазу подтверждают роль Cachd1 в модуляции активности пути Wnt в мозге. Эти исследования идентифицируют Cachd1 как консервативный белок, взаимодействующий с рецептором Wnt, который регулирует идентичность латерализованных нейронов в мозге рыбок данио. — Cachd1 interacts with Wnt receptors and regulates neuronal asymmetry in the zebrafish brain, «Биомолекула»: «Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt».

Физиология

Связь между мозгом и мышцами предотвращает старение мышц

Циркадные ритмы — это биологические часы человека. Они задают ритм всем жизненно важным процессам в организме. Работа биологических часов определяется генами, которые запускают и останавливают метаболические процессы, например, запасание энергии или выделение гормонов. У мышей, у которых отсутствует компонент циркадных часов Bmal1, наблюдаются не только нарушения ритмов, но и преждевременное старение и атрофия мышц. Чтобы изучить конкретную роль центральных часов мозга и периферических часов в мышцах, исследователи восстановили их функции путем целенаправленной экспрессии Bmal1 только в мозге, только в скелетных мышцах или и в том, и другом. Восстановление обоих часов было необходимо, чтобы существенно замедлить преждевременное старение и мышечную дисфункцию. Мышечные часы сами по себе не восстанавливали ритмичность, а фильтровали сигналы мозговых часов для достижения правильной мышечной функции. Ограниченное по времени кормление, поведенческий сигнал синхронизации, может частично заменить потерю центральных часов. Такие идеи должны улучшить наше понимание роли циркадных нарушений в старении и предоставить потенциальные стратегии для защиты мышечной функции у стареющих людей. — Brain-muscle communication prevents muscle aging by maintaining daily physiology, «Биомолекула»: «Снова о циркадных ритмах».