https://biolabmix.ru/catalog/rna-transcription-mrna/?erid=LdtCKWnpq
Подписаться
Оглавление
Биомолекула

Ликбез по ЦНС

Ликбез по ЦНС

  • 3758
  • 1,5
  • 4
  • 17
Добавить в избранное print
Обзор

Большой мозг сделал наш вид таким успешным... и таким уязвимым к заболеваниям мозга.

Рисунок в оригинальном разрешении.

иллюстрация Елены Беловой

Мозг — это орган, который сильнее всего отличает человека от остальных животных. Можно сказать, что человек как вид занимает «когнитивную нишу»: мы достигли впечатляющих (для млекопитающих таких размеров) численности и ареала обитания благодаря своему интеллекту — продукту работы развитого и сложно устроенного мозга. Важная роль мозга для человека означает высокую «цену поломки», и болезни мозга — нарушения развития, психические расстройства, нейродегенеративные и инфекционные заболевания, инсульты и опухоли — становятся огромной проблемой для медицины. Центральная нервная система — важнейший интерфейс для взаимодействия организма с окружающим миром, и даже небольшие изменения в ее работе могут существенно повлиять на приспособленность организма. В рамках нового спецпроекта «Нейрофармакология», прежде чем углубляться в сложности разработки методов терапии для заболеваний мозга, мы предлагаем читателям кратко познакомиться с анатомией и физиологией центральной нервной системы.

Нейрофармакология

LEENERS BIOTECH

Заболевания нервной системы — одна из самых сложных и важных областей медицины. Их фармацевтическое лечение очень осложняется наличием гематоэнцефалического барьера, который не пропускает в мозг некоторые вещества. Необходимость обойти этот барьер, а также сложности при подборе мишеней и особенно трудности в понимании патогенеза большинства болезней — вот проблемы, которые приходится преодолевать при разработке новых лекарств от заболеваний нервной системы. Этот спецпроект расскажет о трудностях в лечении «нервных болезней», о тех победах, которые уже находятся у нас на счету, а также о перспективах развития этой области фармакологии.


Партнер спецпроекта — биотехнологическая компания LEENERS. Современные исследовательские лаборатории LEENERS — это место, где совершаются научные открытия и рождаются лекарственные препараты нового поколения.

Нервная система — характерная черта животных. В отличие от растений, которые получают питательные вещества, синтезируя глюкозу из углекислого газа и воды под действием света, и грибов, которые разрастаются внутри питательного субстрата и постепенно поглощают его с помощью внешнего пищеварения, животным надо активно искать пищу и при этом следить, чтобы самим не попасть на обед к другому животному. Это требует постоянной быстрой реакции на окружающий мир, и значит — развития органов чувств, механики точных движений, системы анализа данных и принятия решений, одним словом — нервной системы.

Нервная система в каком-то виде существует почти у всех известных видов животных, за исключением губок и пластинчатых животных (к ним относится трихоплакс [1]). Тем не менее, даже губки экспрессируют гены, которые в нервной системе других животных участвуют в синаптической передаче [2], а их клетки, видимо, обмениваются между собой информацией, координируя простые действия вроде сокращения тела губки с помощью кальциевых токов [3]. Таким образом, даже прикрепленные организмы могут получать выгоду от координированных реакций всего тела, а уж для подвижных животных важность управления поведением сложно переоценить.

Чем сложнее устроено животное и чем более сложную жизнь оно ведет, тем сложнее организована его нервная система. От простой диффузной нервной сети на поверхности тела у кишечнополостных нервная система эволюционирует в скопления нервных узлов (как правило, больше всего их на переднем конце тела, где расположены требующий тонкой иннервации ротовой аппарат и основные органы чувств), а у некоторых животных — в еще более сложные и иерархичные образования: например, у позвоночных — в головной и спинной мозг и систему черепно-мозговых и спинномозговых нервов.

Нервная система позволяет динамично реагировать на появляющиеся вокруг вызовы и возможности — причем не просто реагировать, а делать это гибко и адаптивно, используя предшествующий опыт взаимодействия с окружающей средой (т.е. механизмы обучения). Даже такие сравнительно простые организмы, как аплизии [4], в нервной системе которых всего около 20 тысяч нейронов, способны по-разному реагировать на прикосновение к телу в зависимости от того, как часто и с какими последствиями к ним прикасались раньше [5]. (Если прикоснуться к сифону аплизии, то за этим обычно следует защитная реакция — она втягивает жабры; аплизия способна привыкать к регулярным легким касаниям и перестает защищаться, однако если одновременно с касанием сифона ударить по хвосту моллюска, произойдет сенсибилизация — дальнейшие прикосновения к сифону будут вызывать бурную защитную реакцию .)

За изучение механизмов формирования памяти у аплизии Эрик Кандель в 2000 году был удостоен Нобелевской премии вместе с Арвидом Карсоном и Полом Грингардом «за открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе».

Мозг даже самых простых позвоночных содержит на порядки больше нервных клеток, а в мозге человека число нейронов оценивается в 86 миллиардов [6]. В целом, чтобы обеспечить двигательный ответ на сенсорный стимул, достаточно двух нервных клеток: так устроены так называемые моносинаптические рефлекторные дуги (например, сокращение четырехглавой мышцы бедра при ударе молотком под коленку обеспечивается работой двух нервных клеток). Однако такие рефлексы слишком жесткие — между стимулом и реакцией есть однозначное соответствие, и вмешаться в процесс практически невозможно. Чтобы реагировать гибко, учитывая все поступающие сигналы и собственные потребности, необходима система настройки ответа, способная регулировать тип, силу и скорость ответа, чтобы минимизировать затраты и максимизировать выгоды. Фактически, мозг — это и есть «отросшая посередине» система гибкого управления поведением (рис. 1) [7]. Мозг размыкает однозначное соответствие между стимулами и реакциями, обеспечивая огромное разнообразие поведенческих стратегий, позволяющих животным выживать и процветать в меняющемся мире.

Соответствие между информацией на входе и реакцией на выходе

Рисунок 1. Соответствие между информацией на входе и реакцией на выходе.

(а) — мозг — орган, позволяющий при необходимости разделять сенсорные сигналы и действия;
(б) — прямая сенсомоторная трансформация обеспечивает ограниченные формы негибкого поведения (например, рефлексы);
(в) — разделение входного и выходного потока сложно устроенными нейронными сетями обеспечивает повышенную гибкость. Эллипсы обозначают постепенно усложняющиеся нейронные контуры.

[7]

По всей видимости, сложный мозг способен не просто реагировать на происходящее, но и действовать на опережение. Информация в мозге передается не однонаправленно, от сенсорных зон к моторным и ассоциативным (отвечающим за поведение и познание), а дополнительно образует петли обратной связи, отправляя сигналы от моторных и ассоциативных зон к сенсорным. Т.е. центральная нервная система не просто обрабатывает и подвергает всё более сложному анализу поступающую от органов чувств информацию, пытаясь выявить потенциально важные сигналы. Современные когнитивные исследования получают всё больше данных о том, что восприятие — это активный процесс, в котором важную роль играют прогнозы мозга о причинах и источниках получаемых сигналов. По этой причине возникают в том числе зрительные и слуховые иллюзии — наши прогнозы влияют на то, как мы воспринимаем образы и звуки.

Умение спрогнозировать развитие событий и подготовиться к ним еще до того, как они начали происходить, — наиболее яркое проявление принципа предиктивной (предсказывающей) обработки, на котором основана работа сложного мозга. Современные теории предполагают, что сложный мозг постоянно генерирует модель мира, на основе которой можно предсказывать, какие сигналы будут поступать в мозг, а затем сравнивать предсказание с актуальной информацией, чтобы уточнять и обновлять модель. Предполагается, что организмы со сложной нервной системой используют прогнозы и в процессе восприятия сенсорных стимулов (концепция predictive coding — предиктивной обработки) и в процессе принятия решений о том, какие действия предпринять (концепция active inference — активного вывода) [8]. Подавляющее большинство животных отличается от растений способностью активно действовать — а значит, поддерживать комфортные для себя условия, в том числе перемещаясь в более благоприятную среду обитания. Мозг позволяет использовать информацию, поступающую из окружающего мира и внутренней среды, чтобы предсказывать, в каком направлении меняется ситуация, и делать всё возможное, чтобы максимально приблизить ее к оптимальной.

Как работает мозг на клеточном уровне: строение нейронов и базовая нейрофизиология

Важная характеристика нервной системы — огромная (по сравнению с другими тканями) скорость передачи сигнала: нервные импульсы мчатся по аксону со скоростью до 120 м/с! Гуморальные сигналы (гормоны, цитокины) распространяются на несколько порядков медленнее, двигаясь со скоростью кровотока, максимум — 0,25 м/с.

Кроме этого, нервная система передает сигнал с огромной пространственной точностью — именно той клетке и в ту ее точку, куда нужно. Гуморальные же сигналы воздействуют на любые встреченные клетки с соответствующими рецепторами — это очень медленный, зато «вездесущий» сигнал.

Чтобы понять, как нервной системе удается быть такой быстрой и точной, нам надо разобраться в ее клеточном строении. И начнем мы с мембранных потенциалов.

Потенциал покоя

Живые клетки накапливают одни ионы (например, калий) и выталкивают наружу другие (например, натрий) с помощью ионных насосов — мембранных белков, активно перекачивающих ионы сквозь мембрану против градиента их концентрации.

В результате внутренний состав ионов в клетке сильно отличается от внешнего, а на внутренней поверхности мембраны скапливается заряд (у подавляющего большинства клеток отрицательный) — мембранный потенциал, определяющий многие аспекты жизни клетки. В среднем его значение равно примерно −70 мВ. Подробнее о нем читайте в статье «Формирование мембранного потенциала покоя» [9].

В некоторых случаях в мембране открываются ионные каналы — особые белки с отверстиями, через которые ионы могут выборочно проникать сквозь мембрану по градиенту концентрации, что приводит к изменению мембранного потенциала: он может стать еще более отрицательным (мембрана гиперполяризуется) или, наоборот, менее отрицательным и даже положительным (мембрана деполяризуется). Возбудимые клетки используют это изменение для передачи сигналов. Выясним, как им это удается, на примере главных клеток нервной системы — нейронов.

Строение нейрона

Нейроны состоят из тела (сомы) и двух типов отростков — дендритов и аксона (рис. 2). Дендритов у одного нейрона может быть от одного до десятков, сотен и даже тысяч; они густо, как деревья, ветвятся (отсюда и название), а вся их поверхность обычно покрыта крохотными выростами — шипиками. Благодаря этому у дендритов огромная, по сравнению с объемом, площадь мембраны, а значит — площадь приема сигнала.

Строение нейрона

Рисунок 2. Строение нейрона. Тело нейрона с типичными клеточными органеллами, необходимыми для работы клетки, — ядром, цитоплазмой, эндоплазматическим ретикулумом, аппаратом Гольджи, митохондриями и лизосомами. К телу нейрона подходят многочисленные дендриты, дендритные шипики образуют синапсы, получающие информацию от других нейронов. От тела нейрона отходит единственный аксон, в некоторых случаях покрытый изолирующим слоем миелина, который передает нервные импульсы к эфферентным клеткам.

Аксон у нейрона только один (а бывают нейроны и вовсе без аксонов); бóльшую часть своей длины он не ветвится, и только ближе к концу у некоторых нейронов распадается на отдельные тяжи — коллатерали. В отличие от дендритов, где нет отчетливой границы между основанием дендрита и телом нейрона (по сути, сома просто постепенно переходит в дендрит), у аксона есть четкое начало — аксонный холмик. И у аксона, и у аксонного холмика мембрана богата особыми потенциал-чувствительными натриевыми каналами. Благодаря этим каналам по аксону может пройти сигнал — потенциал действия.

Потенциал действия

Потенциал-чувствительные натриевые каналы, как ясно из названия, открываются в ответ на изменение мембранного потенциала (в их случае — деполяризацию) и впускают в клетку положительно заряженные ионы натрия (Na+). Входящий натрий резко деполяризует соседние участки мембраны. Это открывает натриевые каналы уже на соседних участках мембраны; они впускают новую порцию Na+, тот снова деполяризует соседние участки мембраны, это приводит к открытию каналов на соседних участках, и так далее вдоль всего аксона. Такая волна — деполяризация мембраны участок за участком — называется потенциалом действия (рис. 3) или нервным импульсом [10].

Генерация потенциала действия

Рисунок 3. Генерация потенциала действия.

На самой «макушке» потенциала действия, когда мембрана уже полностью деполяризована (весь Na+ уже вошел), открываются уже другие каналы — калиевые, через которые ионы K+, навстречу натрию, покидают клетку, унося с собой положительные заряды. Это приводит к реполяризации мембраны (восстановлению напряжения до исходных −70 мВ) и даже ее временной гиперполяризации (когда разница потенциалов еще более отрицательна). Сразу после проведения нервного импульса возбудимость мембраны снижена: способность генерировать новые потенциалы действия временно утрачивается — такой период называется рефрактерным. Постепенно исходное соотношение Na+ и K+ восстанавливается благодаря натриево-калиевому насосу, выкачивающему из клетки натрий и загоняющему в нее калий. Когда всё возвращается на круги своя, мембрана готова к проведению нового потенциала действия.

Потенциал действия начинается на аксонном холмике и распространяется по аксону до самого кончика, пока не уткнется в синапс.

Синапс

Синапс — место передачи сигнала между двумя нейронами либо между нейроном и управляемой им эффекторной клеткой (мышечной или секретирующей). Синапсы бывают электрические и химические.

Электрический синапс — это место очень тесного контакта мембран двух нейронов, в котором ток просто перетекает из клетки в клетку. Такие синапсы двунаправленные, то есть сигнал может передаваться в обе стороны. Но сигнал в них никак не модифицируется, не «осмысляется», и область их применения довольно узка — только те нервные пути, по которым сигнал надо передавать быстро и без изменений (например, для быстрой двигательной реакции на раздражитель).

Химические синапсы куда интереснее, но и устроены они намного сложнее (рис. 4). Подробно о них рассказано в статьях «Смертельные яды стремятся в синапс» [11] и «Как происходит выделение нейромедиатора» [12]. А здесь перечислим только основные моменты.

Строение химического синапса

Рисунок 4. Строение химического синапса. Сверху изображено утолщение на окончании аксона, образующее пресинаптическую мембрану и расположенные вблизи нее пузырьки с нейромедиатором. Деполяризация мембраны приводит к открытию кальциевых каналов, поступлению кальция внутрь клетки и слиянию пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождению нейромедиатора в синаптическую щель. Там нейромедиатор связывается с рецепторами на постсинаптической мембране; эффект на постсинаптическую клетку зависит от нейромедиатора и типа рецептора. В синаптической щели нейромедиатор разрушается специализированными ферментами или захватывается обратно в пресинаптическую клетку за счет работы насоса обратного захвата медиатора.

Химический синапс — однонаправленный, то есть сигнал переходит строго из пресинаптической клетки в постсинаптическую, а не наоборот. В аксонной терминали (кончике аксона) находится множество пузырьков со специальным сигнальным веществом — нейромедиатором. Когда к терминали подбегает нервный импульс, пузырьки сливаются с пресинаптической мембраной и выплескивают медиатор в синаптическую щель (рис. 4).

На постсинаптической клетке находятся трансмембранные белки-рецепторы к этим медиаторам. Рецепторные белки бывают двух основных типов:

  • уже знакомые нам ионные каналы: когда на них садится медиатор, они открывают пóру в мембране и пропускают в клетку те или иные ионы, в результате чего потенциал мембраны в этом месте меняется;
  • метаботропные рецепторы, в которых присоединение медиатора вызывает конформационные изменения, приводящие к каскадам реакций в постсинаптической клетке.

Существует несколько типов медиаторов (почти каждому из них на «Биомолекуле» посвящена отдельная статья [13–20]), на каждый из которых могут реагировать несколько типов рецепторов, причем иногда различные рецепторы к одному и тому же медиатору вызывают совершенно разные ответы в постсинаптической клетке. Плотность рецепторов на постсинаптической мембране может быть разной; кроме медиаторов в синаптических пузырьках встречаются модуляторы, меняющие чувствительность рецепторов. Есть еще несколько рычагов управления работой синапса, в результате чего одинаковый сигнал, пришедший из пресинаптической клетки, может приводить к совершенно разным исходам в постсинаптической клетке. Эта огромная вариативность дает нервной системе необходимую гибкость даже на самом базовом уровне.

Постсинаптические потенциалы

После получения сигнала постсинаптическая мембрана деполяризуется или гиперполяризуется в зависимости от того, какой медиатор попал в синаптическую щель и какие рецепторы к нему находились на этой мембране. Изменение потенциала постепенно распространяется по мембране (по сути, ионы просто «расплываются» в разные стороны). Со временем потенциал возвращается к исходному благодаря работе ионных насосов.

Соседние участки мембраны с другими синапсами тоже деполяризуются или гиперполяризуются, когда к ним приходят сигналы от других нервных клеток.

Возникающие на соседних участках мембраны постсинаптические потенциалы суммируются в пространстве и времени: гиперполяризация и деполяризация «гасят» друг друга, а вот если, например, два деполяризующих сигнала от разных синапсов сошлись одновременно на одном участке мембраны, он станет еще более деполяризованным (то же самое верно и для гиперполяризации). Однако если потенциалы действия приходят слишком часто, реакция, напротив, может ослабнуть — из-за истощения готовых пузырьков с нейромедиатором в пресинапсе и «засорении» медиатором постсинаптической мембраны.

Суммация потенциалов на мембране напоминает бродящие по морю волны. Особую важность эти «волны» приобретают, если «дохлестывают» до аксонного холмика. На аксонном холмике происходит генерация нового потенциала действия, уже у постсинаптического нейрона. Происходит она по принципу «всё или ничего»: если мембрана на холмике деполяризовалась выше определенного порогового уровня (формально это −55 мВ, но в реальности у разных нейронов порог разный), то потенциал-чувствительные натриевые каналы открываются, запуская потенциал действия. Если же деполяризация не достигла порога, потенциал действия вообще не сгенерируется.

Нейропластичность

Из предыдущего раздела понятно, что эффект работы синапса зависит от того, насколько близко от аксонного холмика он находится: далекий провинциальный синапс может пропускать хоть сто сигналов в минуту, но до аксонного холмика дойдет только слабое эхо от изменения потенциала его мембраны, в то время как близкий синапс, получив всего один сигнал, решающим образом повлияет на генерацию потенциала действия. При этом, если клетка очень активна, она способна образовывать новые дополнительные синапсы, меняя собственную возбудимость и способность генерировать нервные импульсы. Малоактивные клетки, наоборот, могут утрачивать контакты с другими нейронами и в конечном итоге погибают по пути апоптоза. Это один из механизмов нейропластичности — изменения реакции нервной системы на один и тот же стимул со временем. Кроме изменения числа синапсов, в нейропластичности участвуют и другие механизмы: например, большую роль в ней играют некоторые белки, которые в случае прохождения сигнала через синапс либо усиливают, либо ослабляют передаваемый сигнал (эти процессы называются, соответственно, долговременной потенциацией и долговременной депрессией).

Считается, что именно нейропластичность лежит в основе механизмов памяти и обучения.

Типы нейронов

Нейроны принято делить на три типа: сенсорные (афферентные), моторные (эфферентные) и ассоциативные. Афферентные нейроны получают сигналы от органов чувств; эфферентные — передают сигналы мышцам или железам, а ассоциативные — обмениваются сигналами друг с другом, обрабатывая информацию от афферентных и после обработки переправляя ее на эфферентные.

Глиальные клетки

Помимо нейронов, в нервной системе есть другой особый тип клеток — глиальные. Они имеют различное происхождение и выполняют разные функции, а объединяет их то, что они все поддерживают работу нейронов: определяют их развитие при эмбриогенезе; защищают от инфекций; питают; не пропускают к ним опасные вещества из общего кровотока; обматывают аксоны на манер изоленты, чтобы сигнал по ним шел быстрее и надежнее; наконец, в некоторых случаях даже берут на себя функции нейронов. Глиальные клетки разделяют на макроглию, имеющую, как и нейроны, эктодермальное происхождение; и микроглию мезодермального происхождения, подобную макрофагам (подробнее об эмбриогенезе нервной системы и происхождении ее клеток мы поговорим ниже).

Типы глиальных клеток

Рисунок 5. Типы глиальных клеток. На рисунке изображены нейроны и окружающие их глиальные клетки. Микроглия играет важную роль в поддержании иммунной функции в мозге, астроциты питают нейроны и поддерживают гомеостаз в нервной ткани, олигодендроциты оборачиваются вокруг аксонов, изолируя протяженные участки мембраны аксона и таким образом ускоряя проведение нервного импульса. Эпендимные клетки выстилают стенки мозговых желудочков и каналов со спинномозговой жидкостью.

Микроглия

Микроглия составляет 5–20% [21] всех глиальных клеток и играет ключевую роль в иммунитете мозга. Мозг — иммунопривилегированный орган (подробнее об этом рассказано ниже в разделах «Гематоэнцефалический барьер» и «Иммунитет в мозге»). «Обычная» иммунная система в мозге в норме не работает, а защита от патогенов обеспечивается прежде всего микроглией. При инфекционных заболеваниях мозга или травмах к иммунному ответу в мозге подключаются также моноциты из крови. Еще микроглия играет важную роль в поддержании гомеостаза и нормальной работы ЦНС: участвует в удалении бляшек и поврежденных нейронов, а также в синаптической пластичности [22]. Более подробно о микроглии можно почитать в обзорах на «Биомолекуле» [23], [24].

Макроглия

К макроглии относятся все глиальные клетки эктодермального происхождения, функции их очень разнообразны. Рассмотрим самые важные типы глиальных клеток:

  • Астроциты — самые многочисленные глиальные клетки в ЦНС, они названы так по своей характерной звездчатой форме с многочисленными отростками. Их основная задача — питание нейронов и поддержание гомеостаза в нервной ткани [25]. Кроме того, они «ассистируют» при синаптической передаче, захватывая и высвобождая медиаторы в синаптической щели. Еще они играют ключевую роль в формировании гематоэнцефалического барьера (о нем подробно расскажем ниже) и могут регулировать объем кровотока в мозге. А кроме того, астроциты могут замещать погибшие нейроны; возможно, эту их способность получится использовать при лечении некоторых заболеваний — например, болезни Паркинсона [26].
  • Олигодендроциты — главный изолирующий материал в ЦНС позвоночных животных. Они образуют миелиновые оболочки аксонов [27] — у каждого олигодендроцита множество отростков, многократно обертывающихся вокруг аксона наподобие изоленты, а между «обернутыми» участками аксона остаются открытые — перехваты Ранвье. Благодаря такой изоляции прохождение импульса по аксону многократно ускоряется и достигает 120 м/с. Нарушение миелинизации аксонов может приводить к различным расстройствам [28], в частности, к рассеянному склерозу [29], при котором наблюдаются прогрессирующие нарушения чувствительности, двигательной и когнитивной функций. А кроме «изоляции» аксонов, олигодендроциты обеспечивают также метаболическую поддержку нервных клеток, производя нейротрофические факторы [30], [31].
    В периферической нервной системе роль олигодендроцитов выполняет немного другой тип глиальных клеток — Шванновские клетки.
  • Эпендимные клетки образуют эпителий, выстилающий желудочки мозга и канал со спинномозговой жидкостью в спинном мозге. Помимо барьерной, эпендима выполняет еще секреторную функцию, регулируя состав спинномозговой жидкости. Главную роль в этом процессе играют хороидные эпендимоциты, входящие в состав сосудистых сплетений в желудочках мозга. Кроме того, эпендимоциты участвуют в регенерации мозга после инсульта, давая начало астроцитам и нейробластам и развеивая миф о том, что нервные клетки не восстанавливаются [32].
  • Радиальная глия появляется в эмбриогенезе, направляя миграцию нервных клеток для формирования правильной структуры серого вещества. В ходе эмбриогенеза радиальные клетки простираются сквозь всю толщу нервной трубки, обозначая направления движения для формирующихся нейронов коры больших полушарий. Хотя во взрослом мозге млекопитающих остается крайне мало радиальной глии, специализированные популяции этих клеток сохраняются на протяжении всей жизни в сетчатке, мозжечке и спинном мозге.
    В развивающейся и взрослой сетчатке существует свой подтип радиальной глии — клетки Мюллера, которые также пересекают всю толщу сетчатки от внутренней до внешней пограничной мембраны. Считается, что одна из задач клеток Мюллера — проводить свет через толщу сетчатки к фоторецепторам колбочек и палочек (примерно как оптоволокно). Это возможно потому, что в клетках Мюллера мало митохондрий, преломляющих свет, а цитоплазма насыщена длинными тонкими филаментами [33].
    В мозжечке радиальная глия носит название клеток Бергмана; она также пересекает толщу коры мозжечка, направляя миграцию специализированных клеток мозжечка сквозь молекулярный слой в зернистый и сохраняется на протяжении всей жизни, обеспечивая синаптическую передачу и пластичность.

Гематоэнцефалический барьер

Работа мозга зависит от сложных связей, образуемых нейронами, поэтому гибель нервной клетки может оказаться непоправимой: даже вырастив новый нейрон взамен погибшего, не получится восстановить все его связи. Поэтому у мозга особый иммунный статус: тщательно выстроенную сеть нейронов необходимо изолировать от остальных тканей и легкого доступа инфекционных агентов. Капиллярная сеть, пронизывающая мозг, выстлана несколькими слоями клеток, который делают ее малопроницаемой для циркулирующих в кровотоке веществ и клеток. Эти защитные слои клеток называются гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) [34]. Назначение ГЭБ не только в том, чтобы защищать мозг от опасных соединений; ГЭБ также активно транспортирует вещества, необходимые для работы мозга, используя сразу несколько специализированных транспортных путей (рис. 6) [35].

Строение гематоэнцефалического барьера

Рисунок 6А. Строение гематоэнцефалического барьера. Схема показывает поперечное сечение ГЭБ, иллюстрируя образующие его клетки.

Схема транспорта различных соединений через ГЭБ

Рисунок 6Б. Схема транспорта различных соединений через ГЭБ.

(а) — плотные соединения предотвращают беспрепятственное проникновение водорастворимых веществ сквозь ГЭБ;
(б) — липидные мембраны эндотелия обеспечивают путь для диффузии жирорастворимых веществ;
(в) — для наиболее важных соединений (глюкозы, аминокислот, пуриновых оснований, нуклеозидов, холина и т.д.) существуют специализированные белки-переносчики;
(г) — рецептор-опосредованный эндоцитоз и трансцитоз обеспечивают перенос некоторых лекарств и определенных белков, таких как инсулин и трансферрин;
(д) — адсорбционно-опосредованный трансцитоз используется для транспорта макромолекул и гидрофильных молекул в мозг;
(е) — клеточно-опосредованный трансцитоз способствует прохождению лейкоцитов через ГЭБ.

Рассмотрим подробнее структуру ГЭБ.

Эндотелий, выстилающий мозговые капилляры, не образует щелей — наоборот, клетки соединены плотными контактами и лежат на плотной белковой подложке — базальной мембране. Внутри этих клеток гораздо больше митохондрий, обеспечивающих энергией активный транспорт, идущий сквозь клетки. На поверхности и внутри эндотелия в ГЭБ есть ферменты, разрушающие опасные для нервной ткани вещества.

Вокруг эндотелиоцитов обернут следующий слой клеток — перициты. Они оборачивают капилляры в местах контакта эндотелиальных клеток. Перициты регулируют проницаемость ГЭБ, контролируют просвет сосудов, играют роль в ангиогенезе и могут работать как макрофаги.

Снаружи от перицитов располагаются астроциты — они выстилают стенки капилляров со стороны нервной ткани. Астроциты активно обмениваются веществами с эндотелиальными клетками капилляров, обеспечивая питание нейронов и нужную концентрацию электролитов.

Несмотря на всю важность изолирующей функции ГЭБ, в мозге есть области и без барьера, где сосуды имеют обычную проницаемость, — это прежде всего циркумвентрикулярные органы (т.е. структуры, находящиеся на границе третьего и четвертого желудочков). Эти области либо сенсорные, проверяющие химический состав крови (этим занимается cосудистый орган терминальной пластинки, субфорникальный орган и самое заднее поле — area postrema), либо, наоборот, секреторные, выделяющие в кровь гормоны и гликопротеины (это делают нейрогипофиз, выделяющий в кровоток окситоцин и вазопрессин; и эпифиз, выделяющий в кровоток мелатонин). Рассмотрим сенсорные органы чуть подробнее.

Сенсорные органы

Area postrema находится в задней части продолговатого мозга недалеко от места перехода в спинной и выглядит как небольшое вздутие на стенке IV желудочка. Здесь находятся хеморецепторы, которые, обнаружив в кровотоке нейротоксические вещества, запускают рвотную реакцию . Также эта зона, по-видимому, участвует в регуляции кровяного давления и чувства жажды.

Рвотная реакция на присутствие в кровотоке определенных веществ может стать затруднением при лекарственной терапии заболеваний. Так, например, во время первых попыток использовать леводопу для лечения болезни Паркинсона исследователи столкнулись с тем, что прием препарата вызывал у пациентов сильную тошноту: леводопа в стенках кишечника быстро превращается в дофамин, который активирует хеморецепторы в area postrema [36].

В третьем желудочке находится сосудистый орган терминальной пластинки — здесь расположены нейроны, чувствительные к осмотическим свойствам крови; кроме того, астроциты и нейроны в этой зоне могут реагировать с сигнальными молекулами в плазме крови, запуская автономные и воспалительные реакции.

Субфорникальный орган также находится на границе третьего желудочка. Его нейроны чувствительны к ангиотензину в крови и участвуют в поддержании кровяного давления. Отсюда сигналы поступают во множество структур, регулирующих работу сердечно-сосудистой системы, осмотические свойства крови и энергетический гомеостаз. Например, субфорникальный орган отправляет сигнал в паравентрикулярное ядро гипоталамуса, выделяющее окситоцин, вазопрессин и многие другие гормоны.

Иммунитет в мозге

Отделенный от остальных тканей гематоэнцефалическим барьером, мозг обеспечивает иммунные ответы иначе, чем периферическая иммунная система. Основную иммунную роль берут на себя глиальные клетки, прежде всего микроглия, а также астроциты и олигодендроциты. При этом иммунная система и нервная ткань активно обмениваются сигналами [37], имея общие рецепторы к ряду медиаторов, высвобождающихся в ответ на повреждение тканей или воспаление, — цитокинов и хемокинов. Иммунный ответ организма воздействует на нервную систему и регулируется ею: нейроны, участвующие в восприятии боли, имеют схожие с лимфоцитами механизмы внутриклеточного сигналинга; связывая вырабатываемые иммунной системой интерлейкины, нейроны могут выделять особые нейропептиды, запуская нейрогенное воспаление [38].

Чтобы освежить знания по работе иммунной системы, советуем прочесть статью «Иммунитет: борьба с чужими и... своими» [39].

Если патогенные микроорганизмы попадают в нервную ткань, микроглиальные клетки, чувствительные к присутствию липополисахаридов, выделяют «сигналы паники» — интерлейкин-1β, интерферон-γ и фактор некроза опухолей α. Активированная глия может выполнять роль антигенпрезентирующих клеток для T-лимфоцитов в ходе иммунного ответа в ЦНС.

Клетки иммунной системы — макрофаги, антигенпрезентирующие дендритные клетки, T- и В-лимфоциты — обычно скапливаются в отдельных компартментах в ЦНС за пределами паренхимы, обычно в периваскулярных пространствах вблизи кровеносных сосудов [40]. У здоровых людей дендритные клетки могут находиться в мозговых оболочках и сосудистых сплетениях на стенках мозговых желудочков и в спинномозговой жидкости. В спинномозговой жидкости в норме могут обнаруживаться небольшие количества T-клеток памяти, B-лимфоцитов и миелоидных клеток.

Воспалительный ответ в ЦНС делает ГЭБ временно проницаемым для воспалительных цитокинов и иммунных клеток в месте воспаления. Также нарушение проницаемости ГЭБ отмечено в ходе многих неврологических заболеваний, включая аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз, нейродегенеративные заболевания, инсульты и эпилепсию [40].

Эмбриогенез ЦНС

Нервная система животных формируется из наружного зародышевого слоя — эктодермы. Там под действием фактора роста нейронов, вырабатываемого в срединном слое — мезодерме, — формируется так называемая нервная пластинка, чьи клетки гистологически немного напоминают нейроны. Эти клетки активно делятся, образуя валики, а затем и борозду вдоль передне-задней оси зародыша примерно на третьей неделе эмбрионального развития. В течение четвертой недели края борозды смыкаются, и возникает нервная трубка с внутренним каналом — из него впоследствии сформируются спинномозговой канал и желудочки мозга. Над нервной трубкой замкнувшиеся края нервной борозды образуют нервный гребень.

Развитие пяти отделов головного мозга в эмбриогенезе

Рисунок 7. Развитие пяти отделов головного мозга в эмбриогенезе. Первоначально мозг закладывается как нервная трубка с пятью пузырями на переднем конце, которые дают начало пяти отделам головного мозга позвоночных (сверху). По мере разрастания конечного мозга часть отделов оказываются скрыты под поверхностью коры больших полушарий (снизу).

иллюстрация Елены Беловой

Затем нервная трубка погружается под слой других эктодермальных клеток, которые тем временем дифференцировались в покровные, и мезенхимальных клеток (которые образуют соединительную и костную ткани), и в будущем дает начало тканям и органам ЦНС. Клетки нервного гребня ждет другая судьба. Они мигрируют сквозь мезенхимальные клетки в самые разные области эмбриона и в дальнейшем дифференцируются разнообразными путями: из них образуются клетки ганглиев автономной нервной системы, шванновские клетки, изолирующие периферические нервы, клетки энтеральной нервной системы, регулирующей сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов, а также нейроэндокринные клетки мозгового вещества надпочечников. Кроме того, из клеток нервного гребня развиваются пигментные клетки кожи, а также хрящевые и костные ткани лица и черепа [41]. Рассказывает об этом поистине захватывающем процессе статья «Жизнь и путешествия замечательных клеток нервного гребня» [42].

Замыкание нервной трубки называют первичной нейруляцией; оно начинается вблизи границы заднего и спинного мозга и затем распространяется вдоль нервной трубки в двух направлениях: рострально к переднему и каудально к заднему краю формирующейся нервной трубки. На переднем конце нервной трубки формируются три пузыря:

  1. пузырь спереди — прозенцефалон, передний мозг — даст начало конечному и промежуточному мозгу;
  2. пузырь посередине — мезенцефалон — среднему мозгу;
  3. а пузырь, ближе всего расположенный к спинному мозгу, — ромбэнцефалон, ромбовидный мозг — превратится в задний и продолговатый мозг.

Сразу после формирования единый пузырь конечного мозга образует впячивание посередине, разделяясь на два полушария, полости формируют боковые желудочки мозга.

Промежуточный мозг дает начало таким структурам, как таламус и гипоталамус, а также развивающейся сетчатке глаза (ее нейронная часть — пигментный эпителий сетчатки — формируется из эпителиальных клеток).

От промежуточного мозга отпочковываются зрительные пузыри, их передняя часть затем образует впячивание, и пузырь превращается в глазной бокал, в котором растет хрусталиковый пузырек. Наружная выстилка бокала станет пигментным эпителием, а внутренняя — собственно светочувствительным слоем с палочками и колбочками. «Ножки» бокала дают начало волокнам зрительного нерва. Любопытно, что сетчатка глаза таким образом оказывается наиболее доступной частью центральной нервной системы: за ее состоянием можно наблюдать, не пользуясь никакими инвазивными процедурами — при помощи офтальмоскопа. Некоторые изменения, затрагивающие всю нервную систему — например, повышенное внутричерепное давление, — влияют и на состояние сетчатки. Таким образом, это недорогое и быстрое исследование может стать простым диагностическим инструментом общего состояния ЦНС [43].

Нервная система взрослого человека сохраняет многие черты организации, сводимые к организации нервной трубки на ранних стадиях эмбрионального развития. Мозг взрослого человека всё еще во многом трубчатая структура, хотя и изрядно усложненная и видоизмененная.

Нейрогенез

После деления нервной трубки на основные отделы начинается дифференциация нейроэпителиальных клеток. Первоначально клетки-предшественники находятся на поверхности нервной трубки, выстилающей полость нервных пузырей; большинству из них предстоит мигрировать сквозь толщу нервной трубки на ее противоположную поверхность, чтобы сформировать кору головного мозга. У человека этап дифференциации клеток-предшественников в нейроны и глию в основном приходится на период внутриутробного развития и заканчивается примерно на 28–29-й неделе беременности [44] (за исключением крайне ограниченных возможностей нейрогенеза во взрослом возрасте [45]), и на пике этого процесса каждую минуту возникает 250 тысяч новых нейронов [41].

В эмбриогенезе нейральные стволовые клетки делятся либо симметрично с образованием двух стволовых клеток, либо же асимметрично, когда вторая клетка становится нейробластом, число делений которого до дифференциации в нейроны ограничено. Нейральные стволовые клетки по своим характеристикам похожи на клетки радиальной глии, которые направляют миграцию созревающих нейронов к поверхности будущей коры. В нейрогенезе протяженные клетки радиальной глии образуют радиусы, пересекающие всю толщу нервной трубки от внутренней поверхности до внешней [46]. Нейроны, которым предстоит сформировать кортикальную колонку (см. ниже), созревают не одновременно: первыми дифференцируются нейроны самого глубокого кортикального слоя, а нейроны, расположенные ближе всего к поверхности коры, сформируются последними. Нейроны в различных слоях коры отличаются по экспрессии генов, определяющих судьбу дифференцирующихся клеток.

Каким образом клетка определяет, каким именно нейроном и в какой структуре ей становиться? На морфологию созревающих нейронов и глии влияют профили экспрессии генов нейробластов, из которых они образуются, а также локальные взаимодействия с клетками-соседями. Кроме того, на судьбу нейронов влияют эпигенетические факторы: на ранних стадиях эмбриогенеза нейральные стволовые клетки дифференцируются в основном в нейроны, а на поздних сроках начинают превращаться в глиальные клетки — астроциты и олигодендроциты. Исследования выявили, что промоторы генов, участвующих в дифференцировке клеток по глиальному пути, гиперметилированы на ранних и промежуточных стадиях эмбриогенеза, а на поздней стадии происходит деметилирование этих участков [47].

Анатомия мозга

Без знакомства с анатомией мозга невозможно разобраться со специализацией разных отделов и с тем, как они взаимодействуют между собой, обеспечивая сложное поведение. Этот раздел довольно большой по объему, и если это ваше первое знакомство с анатомией мозга, он может показаться вам слишком сложным. Предлагаем отложить эту статью в избранное и использовать этот раздел как справочный при дальнейшем исследовании нейробиологии.

Если посмотреть на человеческий мозг снаружи, почти вся его поверхность покрыта корой больших полушарий, а снизу и сзади к ней примыкает кора мозжечка — эти две структуры составляют значительную часть серого вещества, содержащего тела нейронов. Толща мозга представляет собой белое вещество, состоящее из нервных волокон (аксонов), с объемистыми вкраплениями серого вещества — эти скопления нейронов в глубине мозга называют подкорковыми ядрами. Объемная «крона», состоящая из коры больших полушарий и находящихся под ними подкорковых структур, как бы «насажена» на узкий стебель — ствол мозга (рис. 8). Структуры ствола формируются из заднего и среднего эмбриональных мозговых пузырей: продолговатый мозг, мост, мозжечок и структуры среднего мозга. От ствола мозга отходят десять из двенадцати пар черепных нервов (рис. 9 и таблица 1).

Строение ствола головного мозга

Рисунок 8. Строение ствола головного мозга: мозжечок удален, чтобы были видны дорсальные отделы ствола. К стволу мозга относят структуры продолговатого, заднего и среднего мозга. К заднему мозгу относят мост и мозжечок (не показан на картинке), к среднему мозгу — крышу (в дорсальной части) и покрышку (в вентральной части). Крышу мозга образует четверохолмие, состоящее из зрительных и слуховых бугров, в состав покрышки входит черная субстанция, ретикулярная формация среднего мозга, красное ядро, вентральная и дорсальная области покрышки, околоводопроводное серое вещество. Сверху ствол мозга упирается в парные структуры таламуса, относящиеся к промежуточному мозгу.

иллюстрация Елены Беловой

Мозг и двенадцать пар черепных нервов

Рисунок 9. Мозг и двенадцать пар черепных нервов. Для всех 12 пар черепных нервов показаны места отхождения нервных волокон, а также иннервируемые каждой парой органы. Более подробная информация о черепных нервах собрана в таблице 1.

иллюстрация Елены Беловой

Таблица 1. Нумерация и функции черепных нервов. По [43].
Название Назначение Откуда отходит
I Обонятельный Сенсорный (обоняние) Обонятельные луковицы (конечный мозг)
II Зрительный Сенсорный (зрение) Таламус
III Глазодвигательный Моторный (движения глаз и века, сокращение зрачка и аккомодация хрусталика) Средний мозг
IV Блоковый Моторный (движения глаз) Граница среднего мозга и моста
V Тройничный
  • Соматосенсорный (чувствительность рта и лица)
  • Моторный (жевательные мышцы)
Мост
VI Отводящий Моторный (боковые движения глаз) Граница моста и продолговатого мозга (срединная линия)
VII Лицевой
  • Моторный (мимические мышцы, слюноотделение, слезотечение)
  • Сенсорный (вкусовые ощущения от передних ⅔ языка)
  • Соматосенсорный (часть уха)
Граница моста и продолговатого мозга (чуть сбоку)
VIII Преддверно-улитковый Сенсорный (слуховая и вестибулярная информация) Граница моста и продолговатого мозга (сбоку)
IX Языкоглоточный
  • Моторный (движения глотки и гортани, иннервацию околоушной слюнной железы)
  • Сенсорный (вкусовые ощущения от задней трети языка)
  • Соматосенсорный (чувствительность части уха, основания языка, глотки, миндалин и мягкого неба)
Продолговатый мозг
X Блуждающий
  • Моторный (глотание, речь, кашель, рвота, парасимпатическая иннервация сердца и гладких мышц висцеральных органов выше толстой кишки)
  • Сенсорный (вкусовая чувствительность в районе глотки)
  • Соматосенсорный (чувствительность нижней части глотки и гортани)
  • Висцеросенсорный (сенсорная информация от висцеральных органов выше толстой кишки)
Продолговатый мозг
XI Добавочный Моторный (повороты головы, поднимание плеч, движение лопатки к позвоночнику) Шейный отдел спинного мозга
XII Подъязычный Моторный (движения языком) Продолговатый мозг

Внутри головного мозга находится система мозговых желудочков, соединенная со спинномозговым каналом. По этой системе циркулирует спинномозговая жидкость, обеспечивающая гомеостаз мозга.

Самые нижние отделы ствола обеспечивают самые базовые функции жизнеобеспечения: дыхание, сердцебиение, вегетативные рефлексы. Чем выше по стволу мозга, тем более сложные, но при этом менее важные для выживания функции обеспечиваются — поддержание позы, локомоция, координация движений и так далее. Разберем строение мозга «снизу вверх», от границы со спинным мозгом до коры полушарий.

Задний мозг

Продолговатый мозг — самый нижний отдел ствола головного мозга, соединяющий спинной мозг с отделами заднего мозга — мостом и мозжечком. Обычно границу между спинным и головным мозгом определяют по отверстию в затылочной кости. На передней (вентральной) поверхности продолговатого ствола находятся пирамиды — «вздутия» белого вещества, образованные многочисленными двигательными волокнами проводящих трактов. Здесь проекции от коры больших полушарий соединяются с передними (двигательными) рогами спинного мозга и двигательными ядрами черепных нервов (не связанных с движениями глаз). Внутри продолговатого мозга находятся центры многих автономных функций, регулирующие сердцебиение, дыхание, кровообращение, и такие реакции, как рвота, кашель, чихание и глотание. Здесь также залегают ядра IX–X и XII черепных нервов.

Мост (варолиев мост) соединяет продолговатый мозг, средний мозг и мозжечок. Его пересекает множество нервных волокон — нисходящих, восходящих и отправляющих сигналы к мозжечку. Ядра моста обрабатывают сигналы от кортикоспинального тракта о планирующихся движениях, которые в районе моста пересекают срединную линию и отправляются в контралатеральный (находящийся с другой стороны тела по отношению к коре больших полушарий) мозжечок — затем мозжечок отсылает сигналы обратно к коре через контралатеральный таламус. Здесь также залегают ядра V–VII черепных нервов.

Мозжечок

Строение мозжечка

Рисунок 10. Строение мозжечка. Мозжечок состоит из правого и левого полушария и соединяющего их червя. Снаружи мозжечок покрывает кора, разделенная бороздами на несколько долек. В глубине находятся ядра мозжечка; кроме того, мозжечок соединен с другими мозговыми структурами тремя парами тяжей — передними, средними и задними ножками мозжечка.

иллюстрация Елены Беловой

Мозжечок находится над мостом, отделенным от него четвертым желудочком. Снаружи видна короткая срединная структура мозжечка — червь, — окруженная по бокам двумя полушариями: они образуют серое вещество коры мозжечка. Кора разделена поперечными щелями на три доли, которые, в свою очередь, разделяются на 9 долек. Глубже находится толща белого вещества с подкорковыми вкраплениями нейронов — ядрами мозжечка. С другими отделами мозга мозжечок связан тремя парами тяжей нервных волокон — ножками мозжечка. Нижние ножки, соединяющие продолговатый мозг с мозжечком, и средние, идущие к мозжечку от моста, состоят из афферентных волокон, несущих информацию к мозжечку, а передние ножки в основном состоят из эфферентных волокон, отправляющих сигналы от мозжечка структурам среднего и промежуточного мозга, включая таламус.

Червь и прилегающие к нему области полушарий играют ключевую роль в координации движений, обеспечивая точность и плавность выполняемых моторных команд, и участвуют в обучении новым сложным движениям. Повреждения мозжечка могут проявляться как атаксия: движения становятся медленными и раскоординированными, человек то и дело промахивается рукой мимо цели, совершая всё больше попыток скорректировать траектории по мере того, как кисть приближается к цели.

Хотя долгое время считалось, что роль мозжечка ограничивается только контролем за движениями, в конце 1990-х и 2000-х стали накапливаться данные, расширяющие этот спектр. Мозжечок также важен для переключения внимания между слуховыми и зрительными стимулами, а еще он во многом отвечает за наше восприятие времени. Исследования с применением функциональной магнитной томографии (фМРТ) показывают, что мозжечок активируется в задачах на внимание, воображение и языковых заданиях, и, по-видимому, более половины коры мозжечка получает проекции не от моторных, а от ассоциативных зон больших полушарий. Исследования людей с повреждениями мозжечка выявили у таких пациентов множество немоторных симптомов, составляющих так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром. У таких пациентов возникают проблемы с абстрактным мышлением и планированием, беглостью речи и рабочей памятью, а также изменения личности, которые проявляются либо в необычной невозмутимости и апатии, либо, наоборот, усилении импульсивности и неподобающих поступках [48].

Средний мозг

Средний мозг — самая высокоуровневая из структур мозгового ствола. В его строении выделяют крышу, водопровод, окруженный центральным серым веществом, и покрышку, а также ножки мозга, связывающие его с мозжечком.

На крыше мозга расположено четверохолмие: верхняя пара бугров четверохолмия — зрительные, нижняя — слуховые. Четверохолмие играет важную роль в ориентировочных рефлексах и помогает быстро реагировать на возникающие во время движений препятствия. Выше четверохолмия расположен эпифиз [49], обозначающий границу между таламусом и стволом и играющий важную роль в синхронизации суточных ритмов [50].

Водопровод — проток для спинномозговой жидкости, соединяющий четвертый желудочек с третьим, проходящий между крышей и покрышкой среднего мозга. В центральном сером веществе (ЦСВ), расположенном вокруг водопровода, есть нейроны, производящие энкефалины, регулирующие восприимчивость к боли. Кроме того, нейроны ЦСВ играют роль в защитном, репродуктивном и родительском поведении — здесь отмечена высокая плотность рецепторов к эндорфинам, окситоцину и вазопрессину.

На вентральной стороне ЦСВ и чуть ниже в срединной части покрышки находятся ядра шва, выделяющие серотонин, влияющий на множество процессов, включая чувствительность к боли, регуляцию циркадных ритмов, тревожность и развитие депрессии. В покрышке мозга расположены ядра III и IV черепных нервов, управляющих движениями глаз, а также центры, связанные с позой и локомоцией, и часть сети нейронов, входящих в ретикулярную формацию, расположенную на всем протяжении вдоль мозгового ствола. Здесь нейроны создают целую сеть связанных между собой ядер, образующих восходящие проводящие пути к коре больших полушарий и нисходящие пути к структурам спинного мозга. Обмениваясь информацией чуть ли не со всеми отделами мозга, эти нейроны играют важную роль в регуляции уровня бодрствования, поддержании сознания и внимания.

Промежуточный мозг

Промежуточный мозг расположен в основании больших полушарий: к основным структурам этого отдела относят таламус (рис. 8), гипоталамус и гипофиз (рис. 11).

  • Таламус выполняет множество функций, занимая узловое положение в мозге: в кору больших полушарий сигналы от органов чувств (за исключением обоняния), подкорковых структур и других отделов коры идут через таламус. Это — хаб, состоящий из нескольких десятков различных ядер, которые обрабатывают и пересылают сигналы в кору (а также ко многим подкорковым структурам), в свою очередь получая многочисленные обратные проекции. Он также играет важную роль в поддержании бодрствования и сознания, а повреждение таламуса вызывает кому.
  • Гипоталамус и гипофиз, расположенные под таламусом, представляют собой два компонента нейроэндокринной оси, связывающей мозг с эндокринной системой. Гипоталамус — важный центр контроля за автономными функциями, он участвует в регуляции многих метаболических процессов и постоянства внутренней среды организма, в т.ч. в контроле температуры, чувства голода, жажды и усталости, циркадных ритмов, включая цикл сна-бодрствования, а также влияет на некоторые аспекты репродуктивного и родительского поведения. Кроме того, гипоталамус выделяет рилизинг-факторы и статины, регулирующие секрецию гормонов гипофиза.
  • Гипофиз — это нейроэндокринная железа; он расположен прямо под гипоталамусом и у человека состоит из двух долей — передней (аденогипофиза) и задней (нейрогипофиза). Клетки передней доли находятся под контролем рилизинг-факторов, секретируемых в гипоталамусе. Здесь выделяется целый ряд тропных гормонов, направленных на контроль за железами внутренней секреции, — тиреотропный (щитовидная железа), аденокортикотропный (кора надпочечников), гонадотропные (половые железы), соматотропный (поджелудочная железа), пролактин (регулирует работу молочных желез и лактацию). В задней доле синтезируется ряд пептидных гормонов, включая окситоцин и вазопрессин.

Подкорковые структуры конечного мозга

Среди важнейших подкорковых ядер конечного мозга выделяют обонятельные луковицы [51], обрабатывающие информацию о вкусах и запахах; систему базальных ганглиев; а также миндалевидное тело (амигдалу) и гиппокамп, которые, наряду с гипоталамусом и некоторыми отделами коры больших полушарий, относят к лимбической системе, связанной с эмоциональными процессами в мозге, а также обучением и памятью (рис. 11).

Подкорковые структуры промежуточного и конечного мозга, а также участки коры, которые иногда выделяют в лимбическую долю

Рисунок 11. Подкорковые структуры промежуточного и конечного мозга, а также участки коры, которые иногда выделяют в лимбическую долю. Сверху ствол мозга упирается в парные таламусы, под которыми расположены гипоталамус и гипофиз, относящиеся к промежуточному мозгу. Сверху и сбоку от таламуса расположены подкорковые структуры конечного мозга — прежде всего, это система базальных ганглиев, миндалевидное тело (амигдала), обонятельная луковица и гиппокамп. Вплотную к подкорковым структурам примыкают поясная кора (сверху) и парагиппокампальная борозда (снизу), которые иногда выделяют в лимбическую долю больших полушарий.

иллюстрация Елены Беловой

  • Гиппокамп находится в глубине височных долей больших полушарий и представляет собой впячивание старой коры (отличающейся по своему строению от новой коры, покрывающей значительную часть поверхности больших полушарий) вглубь белого вещества. Гиппокамп и примыкающие к нему участки коры обеспечивают навигацию и ориентацию на местности, позволяя отслеживать свое положение и перемещения относительно различных ориентиров благодаря целому ряду специализированных клеток — нейронов места, нейронов решетки, нейронов границы и нейронов направления головы [52], [53]. Также гиппокамп играет ключевую роль в формировании декларативной памяти: первоначально информация о событии удерживается благодаря активности нейронов гиппокампа, а затем, чаще всего во время сна, они участвуют в формировании связей в коре больших полушарий, обеспечивающих долговременное хранение информации, иногда на протяжении всей жизни человека.
  • Миндалевидное тело (амигдала) также представляет из себя целый набор ядер, часто разделяемых на базолатеральный и центральный комплекс. Миндалевидное тело играет роль в процессах, связанных с эмоциональным обучением — т.е. запоминании эмоционально насыщенной информации. Амигдала участвует в процессах павловского обучения, при котором животное учится ассоциировать те или иные стимулы и ситуации с последующим болевым шоком, а также в забывании связи между стимулом и шоком после того, как регулярное появление стимула не сопровождается болезненными ощущениями. Некоторые исследователи предполагают, что миндалевидное тело играет ключевую роль в процессах, связанных с присваиванием или обновлением значимости тех или иных стимулов. Повреждения амигдалы не только нарушают процессы обучения, связанного с положительными и отрицательными эмоциями, но и вызывают проблемы с распознаванием эмоций на лицах других людей [54–56].
  • Базальные ганглии — это сеть, состоящая из нескольких ядер, которая получает информацию от коры и затем отсылает ее обратно к коре через таламус. Как и гиппокамп, базальные ганглии участвуют в процессах обучения и памяти, однако если в гиппокампе происходит консолидация декларативной памяти — т.е. информации о последовательностях событий и отдельных фактах, то в базальных ганглиях формируется процедурная память — т.е. происходит автоматизация регулярно повторяемых действий с формированием навыков и привычек. Базальные ганглии получают информацию от большинства зон коры больших полушарий, за исключением сенсорных отделов, формируя несколько параллельных контуров обработки информации — глазодвигательный, моторный, ассоциативный и лимбический.
    Информация от коры поступает в базальные ганглии прежде всего через полосатое тело (стриатум), затем она по нескольким разным путям проходит через внешний сегмент бледного шара и субталамическое ядро и затем через внутренний сегмент бледного шара (или компактный слой черной субстанции, находящейся в среднем мозге) отправляется через таламус обратно к коре головного мозга. Эта система осуществляет контроль за моторными программами и играет важную роль в мотивации и принятии решений.
    Нарушения работы базальных ганглиев могут приводить к различным проблемам, в зависимости от того, какие именно контуры пострадали: начиная от двигательных расстройств, включающих разные виды дистоний и дистонический церебральный паралич, болезнь Паркинсона, хореи, синдром беспокойных ног, и заканчивая различными видами аддикций и компульсивных расстройств, тревожностью и синдромом Туретта.

Кора больших полушарий

Основные доли в строении коры больших полушарий

Рисунок 12. Основные доли в строении коры больших полушарий. С поверхности мозга видно четыре доли — лобную, теменную, затылочную и височную. Если раздвинуть латеральную борозду, отделяющую лобную долю от височной, в глубине больших полушарий можно увидеть пятую долю — островковую. Кроме того, иногда выделяют шестую, лимбическую, долю, состоящую из поясной извилины (расположена над мозолистым телом, отмечена белыми границами на схеме снизу) и парагиппокампальной борозды, изображенную на рис. 11. Вдоль центральной (роландовой) борозды, разделяющей лобную и теменную долю, расположены сенсомоторные отделы — спереди расположена прецентральная извилина, где находится первичная моторная кора, запускающая двигательные программы, а сзади расположена постцентральная борозда с первичной соматосенсорной корой — основная зона чувствительности, обрабатывающая сигналы с поверхности тела (помечены белой штриховкой на схеме сверху).

иллюстрация Елены Беловой

Поверхность полушарий делится на четыре больших доли, которые называются так же, как и кости черепа, под которыми они расположены (рис. 12). Кроме того, выделяют еще две доли, которых не видно с поверхности: островковая доля лежит в глубине латеральной борозды, отделяющей височную долю от лобной, а лимбическая доля включает в себя поясную извилину на медиальной поверхности мозга и области коры вокруг гиппокампа (парагиппокампальная борозда и зубчатая извилина) на нижней поверхности больших полушарий.

Кора головного мозга организована в слои, их насчитывается от 3 до 6 в зависимости от зоны коры. Более 90% поверхности больших полушарий относится к новой коре (неокортекс), организованной в 6 слоев, нумерация которых идет от поверхности вглубь коры (рис. 13) [57]. Тем не менее, на внутренней стороне височной доли в составе парагиппокампальной извилины и обонятельной коры есть участки древней коры (палеокортекс), состоящей всего из трех слоев. Еще один участок коры — старая кора (архикортекс) — имеет 3–4 слоя и входит в состав гиппокамповой формации, миндалевидного тела и ограды, расположенного прямо под областями островковой коры. Старая кора играет важную роль в формировании декларативной памяти.

Строение коры неокортекса, выявляемое различными методами окраски

Рисунок 13. Строение коры неокортекса, выявляемое различными методами окраски: метод Гольджи выявляет отдельные нейроны вместе с отростками, метод Ниссля окрашивает в основном тела нейронов, метод Вейгерта позволяет окрашивать миелиновые волокна.

Микроскопическая структура неокортекса имеет общие черты во всех отделах мозга, хотя толщина отдельных слоев может разниться между разными зонами:

  • Самый верхний слой — молекулярный — состоит из дендритных отростков клеток, расположенных в более глубоких слоях, а также из аксонов, которые пересекают неокортекс, соединяя отдаленные участки коры.
  • Второй и третий слои содержат пирамидальные нейроны — во втором небольшие клетки, в третьем нейроны обычно крупнее. Эти нейроны образуют множество связей с соседними клетками внутри того же слоя и с нейронами в других слоях, обеспечивая взаимодействие между клетками внутри участка коры.
  • Слой IV содержит небольшие сферические клетки со звездчатыми отростками; именно нейроны этого слоя в основном получают входные проекции от таламуса — в первичных сенсорных отделах коры именно таламус является поставщиком сенсорной информации от органов чувств, которая обрабатывается в коре.
    В первичной зрительной коре клеток в слое IV настолько много, что его обычно разделяют на три подслоя — такую кору называют гранулярной; в то же время в первичной моторной коре этот слой практически отсутствует — такая кора носит название агранулярной [57].
  • Слой V содержит прежде всего крупные пирамидальные клетки, по-видимому, связанные с соседними кортикальными участками, а
  • слой VI примыкает к белому веществу и населен довольно разнообразными клетками, включая кортико-кортикальные и кортикоталамические нейроны, отправляющие сигналы к таламусу и другим участкам коры.

Исследователи мозга, начиная еще с Рамона-и-Кахаля [58], предполагали, что кора человека может иметь модульную структуру, где модули обрабатывают поступающую информацию по одним и тем же принципам. На такую возможность указывают общие черты в строении слоев неокортекса по всему головному мозгу, а также тот факт, что в эволюции человека площадь коры кратно увеличилась за сравнительно небольшой по эволюционным меркам срок: изобрести принципиально новые схемы обработки информации за несколько миллионов лет крайне сложно, а вот размножить существующие модули, адаптировав их под другую входящую информацию, гораздо проще.

Сторонники такой гипотезы называют такие модули внутри коры кортикальными (макро)колонками — обычно под этим термином подразумевают участок коры, обрабатывающий один и тот же входной сигнал, диаметром около 300–600 мкм [59]. Предполагается, что в неокортексе может быть более миллиона таких кортикальных колонок, иерархически выстроенных от первичных сенсорных отделов к моторным и ассоциативным зонам в височных и лобных долях и обеспечивающих все разнообразие задач, выполняемых корой больших полушарий.

Существует несколько теорий, пытающихся объяснить вычислительные процессы, происходящие в кортикальной колонке, однако все они сходятся на том, что работа колонки обеспечивает предиктивную обработку информации и нацелена на то, чтобы максимально точно предсказать входящий сигнал от таламуса, поступающий к звездчатым клеткам четвертого слоя. Такое устройство коры позволяет сенсорным отделам предсказывать поступающую сенсорную информацию (например, когда мы узнаем играющую песню по первым аккордам или угадываем слово, даже если не можем четко прочитать все буквы) благодаря обратным связям от более высокоуровневых колонок — или, проще говоря, используя накопленный опыт [59].

Обучение и нейропластичность мозга

Неокортекс выполняет самые разнообразные задачи, включая обработку информации от разных органов чувств, речевую коммуникацию, двигательный контроль, представления об устройстве внутреннего мире других людей (theory of mind), формирование этических принципов, абстрактное мышление и др. Такая широкая специализация отделов неокортекса подразумевает, что одни и те же принципы обработки информации можно использовать для решения различных проблем, подавая на вход разную информацию и тонко настраивая структуру и силу связей между нейронами внутри сходных модулей.

Другие отделы мозга — прежде всего, мозжечок и базальные ганглии, — долгое время связывали в основном с двигательным контролем. Согласно этим представлениям, базальные ганглии участвуют в отборе той или иной двигательной программы, подходящей под текущие обстоятельства, — например, увидев летящий мяч, увернуться или, наоборот, поймать его; кроме того, их работа необходима для формирования навыков и привычек — то есть автоматизации наших регулярных действий. Мозжечок по этой схеме осуществляет тонкую координацию отдельных движений, регулируя скорость, силу и время сокращения отдельных мышц, чтобы мы, например, могли схватить мяч с учетом того, по какой траектории он летит, или не сталкиваться с другими людьми в движущейся толпе.

К концу ХХ века накопилось множество данных о том, что мозжечок и базальные ганглии не ограничиваются только двигательным контролем: нарушения их работы приводят в том числе к проблемам с познанием и мышлением и эмоциональной регуляцией. Все это подталкивало исследователей к идее о том, что различные отделы в мозге — неокортекс, мозжечок и базальные ганглии — различаются не столько своей специализацией на конкретных задачах (скажем, двигательных или сенсорных), сколько используют разные взаимодополняющие принципы обработки информации и различные механизмы обучения.

Согласно этой гипотезе [60], в неокортексе происходит в основном обучение без учителя (unsupervised learning), в мозжечке — обучение с учителем (supervised learning), а в базальных ганглиях — обучение с подкреплением (reinforcement learning) . Все три системы активно взаимодействуют друг с другом через таламус. Такой взгляд опирается на анатомию нейронных сетей в этих отделах: в частности, на схемы входных и выходных проекций к каждой из этих структур и данные о взаимосвязях между нейронами внутри них, а также на то, какие нарушения проявляются у пациентов с повреждениями разных отделов головного мозга.

О значении этих концепций в искусственном интеллекте, до некоторой степени основанном на принципах работы мозга, можно прочитать в нашем ИИ-спецпроекте: «История развития искусственного интеллекта и его пришествия в биологию» [61].

Различные алгоритмы обучения (рис. 14) [62] различаются по тому, какие обучающие сигналы используются в процессе научения. Для обучения с учителем главная задача — выдать результат, максимально близкий к заданному образцу, минимизировав расхождения с эталоном. Обучающими сигналами в этом случае служат направленные векторные значения ошибок: когда результат сравнивается с образцом по множеству параметров, по каждому из которых рассчитывается отклонение от эталона — выше-ниже, быстрее-медленнее, правее-левее и т.п. В случае обучения с подкреплением агент обучается выбирать те или иные действия в зависимости от текущего состояния окружения, стремясь его улучшить; обучающий сигнал здесь — скалярная величина, условно говоря, число очков, которые присуждаются за готовый результат. Такой алгоритм делает множество попыток и по мере обучения ищет способы максимизировать заработанные очки, выработать оптимальную политику своих действий и снизить ошибку предсказания ожидаемой награды. При обучении без учителя обучающие сигналы вообще не используются — фактически, задача здесь сводится к тому, чтобы максимально точно охарактеризовать статистические особенности входящей информации — снизить неопределенность относительно поступающего сигнала по тому сигналу, который получается на выходе: такое обучение происходит, например, в том случае, когда мы узнаем знакомую мелодию (фактически, предсказываем, какие ноты будут звучать дальше), услышав первые 3–4 аккорда песни.

Различные алгоритмы обучения в неокортексе, мозжечке и базальных ганглиях

Рисунок 14. Различные алгоритмы обучения в неокортексе, мозжечке и базальных ганглиях.

Для неокортекса характерна слоистая структура с множеством возвратных проекций между слоями и модулями. Для нейронов в коре характерна пластичность по правилу Хебба: нейрон потенциируется, когда за пресинаптической активностью следует постсинаптический ответ, в то время как в отсутствие постсинаптического потенциала активность синапса угнетается. Предполагается, что работа коры позволяет мозгу формировать представления о состоянии окружающей среды и гомеостаза, формируя контекст для принятия решений и выполнения конкретных действий.

Для мозжечка характерно еще большее, чем в неокортексе, однообразие в анатомическом устройстве: кора мозжечка содержит 80% всех нейронов ЦНС, они формируют огромное множество прямых связей (параллельных волокон), сходящихся на гораздо меньшем числе клеток Пуркинье. Входные сигналы в мозжечок поступают по двум типам волокон — моховидным и лазающим. Моховидные волокна отправляют сигналы к клеткам-зернам, передающим информацию дальше к клеткам Пуркинье по параллельным волокнам. При этом каждая клетка Пуркинье получает около 200 тысяч проекций от параллельных волокон, порождающих простые спайки, кодирующие двигательные сигналы — например, информацию о скорости сокращения мышцы, управляющей движением руки. Кроме того, клетка Пуркинье получает единственную входную проекцию от лазающего волокна, единственный спайк в лазающем волокне порождает в ответ сложные спайки с очень низкой частотой (несколько импульсов в секунду).

По всей видимости, лазающее волокно передает информацию об ошибках выполнения движения — например, когда рука недостаточно быстро приближается к катящемуся стакану, чтобы успеть поймать его до того, как он упал со стола. Выходные нейроны мозжечка расположены в подкорковых ядрах, они получают тормозящие проекции от клеток Пуркинье и возбуждающие от моховидных волокон. Одновременная активация клетки Пуркинье сигналами от лазающего волокна и параллельных волокон приводит к долговременному торможению синапсов параллельных волокон, что, по-видимому, позволяет обновлять синаптические веса проекций, несущих информацию о двигательных командах с учетом сигнала об ошибке.

Базальные ганглии активно участвуют в процессах научения и в выполнении последовательных целенаправленных действий. Базальные ганглии представляют собой систему ядер, соединенных друг с другом в основном тормозными ГАМК-ергическими проекциями. Главная входная структура системы, полосатое тело (стриатум), получает информацию от многих отделов неокортекса, отправляя сигналы и к другим ядрам сети, и к дофаминергическим нейронам в черной субстанции, которые, в свою очередь, посылают обратные проекции к стриатуму и другим структурам базальных ганглиев. Активность дофаминергических нейронов [13] передает сигналы об ошибках предсказания награды: они увеличивают активность, когда животное замечает стимулы, сигнализирующие о возможности скорого получения награды, или же когда животное получает неожиданное подкрепление. Если между стимулом и подкреплением есть прямая связь, по мере обучения дофаминовые нейроны перестают активироваться в момент получения награды, т.к. это ожидаемое событие, но реагируют на появление стимула, который предвещает возможность ее получить. Дофамин влияет на пластичность связей коры и стриатума — предполагается, что дофаминовый компонент системы работает как механизм предсказания награды, а сама система выполняет задачи выбора лучшей поведенческой программы из доступного репертуара действий, формируя процедурную память.

Декларативная память

Лучше всего механизмы формирования новых связей в мозге (нейропластичности) изучены на примере формирования эпизодических воспоминаний — т.е. способности хранить и извлекать информацию, относящуюся к конкретному месту и времени [63]. Такой памятный след формируется благодаря взаимодействию гиппокампальной формации — гиппокампа и прилегающих к нему отделов — и сенсорных отделов коры в задней части головного мозга. Воспринимаемые нами события формируют в мозге представление о происходящем, сигналы о компонентах этого представления из разных отделов больших полушарий сходятся в энторинальной коре головного мозга и интегрируются в гиппокампе. Гиппокамп формирует одно и то же представление на всем своем протяжении в разном масштабе: задние участки хранят детальную информацию обо всех компонентах полученного опыта, а на переднем конце учитываются глобальные аспекты события — скажем, общий контекст, ценность и смысл происходящего для субъекта [64].

Когда мы получаем новый опыт, происходит долговременная потенциация синапсов, запускающая целый каскад молекулярных событий [65]. Пока организм бодрствует, синаптическая проводимость и число синапсов в мозге постепенно увеличивается, а во время сна проводимость большинства синапсов возвращается к исходному уровню [66]. Во сне происходит и консолидация наиболее значимых воспоминаний: в фазе медленного сна происходит т.н. гиппокампальное проигрывание (hippocampal replay): клетки гиппокампа воспроизводят ту же последовательность нервных импульсов, что и во время запоминаемого события [67]. Считается, что в это время происходит перераспределение консолидируемой информации от гиппокампа к неокортексу и формирование новых синапсов между нейронами, кодирующими воспоминания (синаптическая консолидация) [68].

Нейропластичность

Способность нейронов перестраивать связи — нейропластичность — не только обеспечивает различные формы обучения, но и позволяет отчасти компенсировать нарушения работы нервной системы. Чаще всего перестройки внутри нейронной сети происходят, когда нейроны активно вовлекаются в те или иные формы обучения.

Изменения в структуре нейронных связей начинаются с нейронной пластичности, о которой мы уже говорили выше, т.е. с изменений в проводящих свойствах синапса — долговременной потенциации или долговременной депрессии. Чаще всего одновременно с этим запускаются сигнальные каскады, влияющие в том числе на процесс фосфорилирования—дефосфорилирования белков, и меняющие в конечном итоге профиль экспрессии генов. Помимо синаптической пластичности, существует и несинаптическая: в этом случае меняются свойства ионных каналов в теле и отростках нейрона, влияя на интеграцию постсинаптических потенциалов и генерацию потенциала действия на мембране нейрона. Такой тип пластичности играет важную роль не только в норме — в механизмах обучения и памяти, — но и при патологии — в эпилептических приступах [69].

Нейропластичность прежде всего зависит от активности нейронных сетей: почти любое занятие вовлекает те или иные отделы мозга, и именно в них происходят перестройки — по мере того, как мы обучаемся чему-то новому. На этом основана реабилитация пациентов после инсульта или перенесенных заболеваний ЦНС: пациенты проводят много времени в тренировках, чтобы восполнить дефицит от полученных повреждений мозга. Кроме того, на пластичность могут влиять и другие факторы: например, активные физические нагрузки приводят к повышению в плазме крови уровня BDNF — нейротрофического фактора мозга, участвующего в нейрогенезе и образовании новых синаптических окончаний. Хронический стресс и высокие уровни кортизола угнетают нейропластичность: высокие концентрации кортизола активируют глюкокортикоидные рецепторы, что приводит к сокращению дендритных отростков нейрона и ослабленной синаптической пластичности [70].

Заключение

Безнадежная философская сентенция гласит, что невозможно изучать мозг, так как он при этом будет и объектом, и субъектом изучения.

Но все же он остается самым загадочным органом человеческого организма, и это видно не только в общих научных вопросах, но и во вполне прикладных. Диагностика многих психических заболеваний по-прежнему основана на субъективных критериях; совершенно неясен механизм действия некоторых препаратов (например, антидепрессантов); определенные заболевания мозга (например, нейродегенеративные) по-прежнему не имеют не только лечения, но и до конца понятных механизмов возникновения.

Такие базовые понятия, как «сознание», «душа», «характер», «личность», «чувства», «память» все еще находятся на стыке философии и нейробиологии; иногда кажется, что осталось совершить последнее усилие, чтобы «поймать» их физиологическую основу, но они опять ускользают от нас и, возможно, никогда не будут окончательно определены.

Но при этом развитие современной нейрофизиологии не может не вдохновлять. Мы все лучше понимаем основы правильной работы мозга и все ближе подбираемся к лечению многих заболеваний. И в следующих статьях этого спецпроекта вы увидите, какие прорывы в нейрофармакологии были достигнуты в последние годы.

Литература

  1. Сколько глаз у трихоплакса?;
  2. Jacob M. Musser, Klaske J. Schippers, Michael Nickel, Giulia Mizzon, Andrea B. Kohn, et. al.. (2021). Profiling cellular diversity in sponges informs animal cell type and nervous system evolution. Science. 374, 717-723;
  3. S P Leys, R W Meech. (2006). Physiology of coordination in sponges. Can. J. Zool.. 84, 288-306;
  4. Модельные организмы: моллюски;
  5. Кандель Э. Р. В поисках памяти. — М.: «Астрель»; Corpus, 2012. — 736 с.;
  6. Suzana Herculano-Houzel. (2009). The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front. Hum. Neurosci.. 3;
  7. Pessoa L. The Entangled Brain: How Perception, Cognition, and Emotion Are Woven Together. The MIT Press, 2022. — 280 p.;
  8. Andy Clark. (2013). Whatever next? Predictive brains, situated agents, and the future of cognitive science. Behav Brain Sci. 36, 181-204;
  9. Формирование мембранного потенциала покоя;
  10. 12 методов в картинках: нейробиология;
  11. Смертельные яды стремятся в синапс;
  12. Как происходит выделение нейромедиатора;
  13. Дофаминовые болезни;
  14. Серотониновые сети;
  15. Тайны голубого пятна;
  16. Молекула здравого ума;
  17. Спокоен как GABA;
  18. Очень нервное возбуждение;
  19. Глицин: часть 2. Нейромедиатор и мем;
  20. Вторая жизнь АТФ: от главной батарейки до нейромедиатора;
  21. Florent Ginhoux, Shawn Lim, Guillaume Hoeffel, Donovan Low, Tara Huber. (2013). Origin and differentiation of microglia. Front. Cell. Neurosci.. 7;
  22. Soyon Hong, Lasse Dissing-Olesen, Beth Stevens. (2016). New insights on the role of microglia in synaptic pruning in health and disease. Current Opinion in Neurobiology. 36, 128-134;
  23. Микроглия: роль «иммунных» клеток центральной нервной системы в здоровом мозге и при нейродегенеративных заболеваниях;
  24. Старение «иммунитета» головного мозга;
  25. Michael V. Sofroniew, Harry V. Vinters. (2010). Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 119, 7-35;
  26. Болезнь Паркинсона и астроциты: новый взгляд на лечение нейродегенеративных заболеваний;
  27. Почему помощники нейронов «ползают» и «прыгают»?;
  28. Обёртка для аксона;
  29. Рассеянный склероз: иммунная система против мозга;
  30. Лечение болезни Паркинсона нейротрофическими факторами: есть ли свет в конце туннеля?;
  31. BDNF: почему спорт — это жизнь?;
  32. Clas B. Johansson, Stefan Momma, Diana L. Clarke, Mårten Risling, Urban Lendahl, Jonas Frisén. (1999). Identification of a Neural Stem Cell in the Adult Mammalian Central Nervous System. Cell. 96, 25-34;
  33. Mari Sild, Edward S. Ruthazer. (2011). Radial Glia: Progenitor, Pathway, and Partner. Neuroscientist. 17, 288-302;
  34. Blood-brain barrier. Связующее между двумя мирами — кровеносной и центральной нервной системами;
  35. Abeer Alahmari. (2021). Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021, 1-10;
  36. Stanley Fahn. (2008). The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Mov. Disord.. 23, S497-S508;
  37. Взаимодействие нервной и иммунной систем: предпосылки новой терапии;
  38. Isaac M Chiu, Christian A von Hehn, Clifford J Woolf. (2012). Neurogenic inflammation and the peripheral nervous system in host defense and immunopathology. Nat Neurosci. 15, 1063-1067;
  39. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
  40. Sandip Ashok Sonar, Girdhari Lal. (2018). Blood–brain barrier and its function during inflammation and autoimmunity. Journal of Leukocyte Biology. 103, 839-853;
  41. Purves Dale. Neuroscience. 5th Edition. Sunderland, Mass: Sinauer, 2012. — 759 p.;
  42. Жизнь и путешествия замечательных клеток нервного гребня;
  43. Peggy Mason Medical Neurobiology — Oxford University Press, 2017;
  44. Sabrina Malik, Govindaiah Vinukonda, Linnea R. Vose, Daniel Diamond, Bala B. R. Bhimavarapu, et. al.. (2013). Neurogenesis Continues in the Third Trimester of Pregnancy and Is Suppressed by Premature Birth. J. Neurosci.. 33, 411-423;
  45. Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить;
  46. Pasko Rakic. (2003). Elusive radial glial cells: Historical and evolutionary perspective. Glia. 43, 19-32;
  47. Zhiqin Wang, Beisha Tang, Yuquan He, Peng Jin. (2016). DNA methylation dynamics in neurogenesis. Epigenomics. 8, 401-414;
  48. Jeremy D. Schmahmann. (2004). Disorders of the Cerebellum: Ataxia, Dysmetria of Thought, and the Cerebellar Cognitive Affective Syndrome. JNP. 16, 367-378;
  49. Эпифиз сквозь время;
  50. Почему важно спать в темноте?;
  51. Обоняние: от носа к мозгу, спотыкаясь и падая;
  52. Цели и вознаграждения искажают карту пространства в мозге;
  53. GPS в нашем мозге: Нобелевская премия по физиологии или медицине 2014;
  54. Роль миндалевидного тела в социальном поведении;
  55. Страх и ненависть в миндалине: как возникает агрессия?;
  56. Откуда берется расизм и как наш мозг с ним справляется;
  57. Kandel E. Principles of Neural Science, Fifth Edition. McGraw-Hill Education, 2012. — 1760 p.;
  58. Сотворивший нейробиологию: Сантьяго Рамон-и-Кахаль;
  59. Max Bennett. (2020). An Attempt at a Unified Theory of the Neocortical Microcircuit in Sensory Cortex. Front. Neural Circuits. 14;
  60. K. Doya. (1999). What are the computations of the cerebellum, the basal ganglia and the cerebral cortex?. Neural Networks. 12, 961-974;
  61. История развития искусственного интеллекта и его пришествия в биологию;
  62. K Doya. (2000). Complementary roles of basal ganglia and cerebellum in learning and motor control. Current Opinion in Neurobiology. 10, 732-739;
  63. Технологии изучения клеточных механизмов памяти;
  64. Morris Moscovitch, Roberto Cabeza, Gordon Winocur, Lynn Nadel. (2016). Episodic Memory and Beyond: The Hippocampus and Neocortex in Transformation. Annu. Rev. Psychol.. 67, 105-134;
  65. Забыть нельзя запомнить;
  66. «Элементы»: «Во время сна количество синапсов в мозге уменьшается»;
  67. «Элементы»: «Мозг во сне „проигрывает“ дневные события с семикратным ускорением»;
  68. Susanne Diekelmann, Jan Born. (2010). The memory function of sleep. Nat Rev Neurosci. 11, 114-126;
  69. Wei Zhang, David J. Linden. (2003). The other side of the engram: experience-driven changes in neuronal intrinsic excitability. Nat Rev Neurosci. 4, 885-900;
  70. Nuno Sousa, João J. Cerqueira, Osborne F.X. Almeida. (2008). Corticosteroid receptors and neuroplasticity. Brain Research Reviews. 57, 561-570.

Комментарии