Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Молекулярка

В поисках Е-пятого элемента

Ген APOE широко известен благодаря своей роли в развитии болезни Альцгеймера, и наиболее распространены его три варианта — E2, E3 и E4. Эти варианты определяются комбинациями двух мутаций в кодонах 112 и 158. E3 является самой частой формой, а E4 и E2 возникают, когда происходит мутация в одном из этих двух кодонов. Теоретически возможен и четвертый вариант, называемый E5, содержащий сразу две мутации, однако о его существовании сообщалось лишь в единичных случаях. В новом исследовании ученые специально искали этот редчайший вариант, анализируя образцы ДНК более 12 тысяч человек. Однако, ни одного варианта E5 выявлено не было! Можно предположить, что этот вариант настолько редок, что практически не влияет на риск развития болезни Альцгеймера. — Search for the elusive haplotype of the APOE polymorphism associated with Alzheimer’s disease, «Биомолекула»: «β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера», «Болезнь Альцгеймера: ген, от которого я без ума».

ДНК большого ума

Удивительная сложность коры мозга человека связана с изменениями в работе генов. Недавно ученые обратили внимание на высококонсервативные участки ДНК со специфическими для человека нуклеотидными заменами, так называемые HARs. Один из таких элементов — HARE5 — регулирует активность сигнального пути WNT, играющего важную роль в развитии мозга. Исследования на животных моделях мышей и приматов с «человеческим» вариантом HARE5 показали: этот элемент способен контролировать число клеток-предшественников нейронов. Четыре специфических для человека варианта Hs-HARE5 вызывают повышенную активность энхансера, которая способствует пролиферации клеток-предшественников нейронов. Это исследование демонстрирует, что небольшие изменения в некодирующих, регулирующих участках ДНК могли сыграть ключевую роль в эволюции уникального человеческого разума. — A human-specific enhancer fine-tunes radial glia potency and corticogenesis, «Биомолекула»: «Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt».

Усовершенствованные CRISPR-транспозазы меняют будущее генной терапии

Исследователи разработали новую платформу для эффективного встраивания крупных фрагментов ДНК в заданные участки генома человека. Они взяли за основу так называемые CRISPR-ассоциированные транспозазы (CASTs) — молекулярные «инструменты», которые способны вставлять большие участки ДНК, однако ранее такие системы плохо работали в человеческих клетках. С помощью метода направленной эволюции ученым удалось создать усовершенствованный CAST с активностью, в 200 раз превышающей исходную. Потенциально это открывает путь к «безмутационным» терапиям, когда вместо исправления отдельных дефектов вносится полноценная рабочая копия гена, что особенно важно для лечения генетических болезней с большим спектром мутаций. — Programmable gene insertion in human cells with a laboratory-evolved CRISPR-associated transposase, «Биомолекула»: «Новые друзья CRISPR/​CAS», CRISPR-эпопея и ее герои».

Терапия онкологии

Когда радиотерапия помогает опухоли

Лучевые методы терапии широко применяются в борьбе с онкологией, и известен так называемый «абскопальный эффект» — ситуация, когда облучение опухоли в одной области приводит к уменьшению опухоли в другой, необлученной части организма. Однако недавно ученые обнаружили и противоположную сторону этого явления. Оказалось, что радиотерапия может стимулировать опухолевые клетки выделять особое вещество — амфирегулин, который воздействует на иммунные клетки, превращая их в иммуносупрессивные. В экспериментах на животных моделях и в наблюдениях за состоянием пациентов выяснилось, что это может способствовать росту метастаз вдали от места облучения. — Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis, «Биомолекула»: «Три поколения лекарств».

Тауриновые пути: новая цель в борьбе с лейкозом

Микроокружение костного мозга играет важнейшую роль как в развитии и поддержании стволовых клеток, так и в прогрессии лейкозов. В новом исследовании ученые с помощью технологии секвенирования РНК отдельных клеток выяснили, какие именно сигналы от стромальных клеток влияют на лейкозные стволовые клетки (ЛСК). Особое внимание заслуживает путь «таурин — транспортер таурина (TAUT)», важнейший для выживания и роста агрессивных миелоидных лейкозов. Так, энзим CDO1, ответственный за выработку таурина, активен только в остеогенных клетках и увеличивает свою активность по мере прогрессирования лейкемии. Подавление CDO1 или транспортера таурина TAUT существенно ограничивает рост лейкозных клеток и продлевает выживаемость в экспериментах на животных. — Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis. «Биомолекула»: «Успех в борьбе с лейкозом: на шаг ближе к клиническому применению геномного редактирования».

Новый подход к иммунотерапии устойчивых опухолей

Иммунотерапия рака с помощью ингибиторов контрольных точек совершила революцию в лечении опухолей, активируя иммунную систему против раковых клеток. Ключевую роль в этом процессе играют дендритные клетки, которые представляют опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты. Исследователи выяснили, что терапия с помощью ингибиторов контрольных точек меняет баланс между двумя их факторами транскрипции — STAT3 и STAT5. STAT3 обычно подавляет работу STAT5 и функции дендритных клеток. Поэтому ученые создали специальные молекулы (PROTAC-деградоры), которые выборочно разрушают STAT3: SD-36 и SD-2301. Эти молекулы усилили иммуногенность дендритных клеток и оказались эффективными даже против опухолей, обычно устойчивых к иммунотерапии с помощью контрольных точек, причем без токсичных побочных эффектов у мышей. — STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity, «Биомолекула»: «Можно ли вылечить рак генной терапией?», «Ингибиторы Ras: в поисках Грааля таргетной терапии».

IFNγ и клетки-киллеры против метастазов в мозге

Лептоменингеальные метастазы — проникновение опухолевых клеток в оболочки мозга или спинномозговую жидкость, — опасная форма осложнений при онкологии. Новое исследование, результаты которого были опубликованы в Nature, показало, что при лептоменингиальных метастазах повышается уровень содержания сигнальной молекулы интерферона гамма (IFNγ). В исследовании на модельных организмах выяснилось, что отсутствие IFNγ или его рецепторов резко снижает способность организма сдерживать рост метастазов. Интересно, что повышение уровня IFNγ даже без участия адаптивного иммунитета может замедлять рост опухоли. Как выяснили ученые, T-клетки, попавшие в оболочки мозга, вырабатывают IFNγ, который привлекает и активирует миелоидные клетки, включая множество подтипов дендритных клеток. Именно мигрирующие дендритные клетки координируют приток и активацию клеток-киллеров (NK-клеток), сдерживающих онкологию независимо от процессов антиген-презентации. — Interferon-γ orchestrates leptomeningeal anti-tumour response.

Пусковой механизм астробластомы

Что мы знаем о роли хромосомных перестроек и генных слияний в развитии опухолей мозга, например, астробластомы? Исследование, проведенное на мышах, опубликованное в Nature, показало, что два специфических для астробластомы генных слияния — MN1-BEND2 и MN1-CXXC5 — запускают опухолевый процесс в клетках — нейрональных предшественниках вентрального телэнцефалона (одного из отделов мозга). Оба варианта слияния регулируют сходные группы генов, нарушая нормальное развитие клеток, стимулируя их деление и препятствуя полноценной дифференцировке, что приводит к формированию опухолевого фенотипа. Замечательно, что похожая экспрессия в другом отделе (дорсальном телэнцефалоне) вызывает гибель клеток, а не рак, и этот процесс зависит от присутствия белка OLIG2. — Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma.

Эпигенетика

Неожиданные эпигенетические особенности развития у опоссума

Долгое время считалось, что для развития млекопитающих необходимо полное удаление метильных меток ДНК в эмбриогенезе, — этот процесс достаточно изучен у плацентарных (например, мышей и людей). А что насчет сумчатых? Исследователи впервые подробно изучили модели метилирования ДНК опоссума Monodelphis domestica. Оказалось, что разница в уровне метилирования между яйцеклетками и сперматозоидами у опоссума менее выражена, чем у плацентарных животных. Более того, на ранних стадиях развития эмбриона геном опоссума остается гиперметилированным, снижение метилирования происходит лишь ненадолго и незначительно. Кроме того, уникальным оказалось и поведение «неактивной» X-хромосомы: во время развития у опоссума она становится глобально гипометилированной, что отличается от плацентарных млекопитающих. — Divergent DNA methylation dynamics in marsupial and eutherian embryos, «Биомолекула»: «Эпигенетика».

Микробиомика

Как кишечник выбирает дружественных бактерий

Кишечник млекопитающих населяет множество симбиотических бактерий, участвующих в обмене веществ и иммунитете. Недавно исследователи обнаружили, что клетки кишечника мышей выделяют белки L9a и L9b (APOL9a/b) в ответ на присутствие микробиоты. У человека есть их аналог — APOL2. Эти белки избирательно связываются с бактериями, распознавая их по специфическим липидам — церамид-1-фосфатам. Это стимулирует бактерии к выбросу внеклеточных везикул, важных для иммунной защиты кишечника. Так организм поддерживает баланс микробиома и защищает здоровье кишечника, избирательно взаимодействуя с «дружественными» бактериями. — Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity, «Биомолекула»: «Микробиом человека».

Нейробиология

Лабиринты памяти в гиппокампе

Эпизодическая память — это когда мы помним событие очень точно и детально. Со временем детальность воспоминаний теряется, и мы помним только основную суть событий, что помогает нам ориентироваться в похожих, но новых ситуациях. Эти сложные процессы преобразования происходят в гиппокампе. Новое исследование на модельных животных показало, что со временем происходят перестройки в цепях энграммных клеток гиппокампа, что позволяет одним и тем же нейронам активироваться и влиять на поведение даже в других, но схожих обстоятельствах. Оказалось, что именно нейрогенез в гиппокампе играет ключевую роль: если остановить образование новых нейронов, то воспоминания сохраняют прежнюю точность и не обобщаются. Наоборот, ускорение нейрогенеза приводит к быстрому формированию обобщенных воспоминаний. — Systems consolidation reorganizes hippocampal engram circuitry.

Как астроциты перенастраивают нейронные связи

Астроциты — клетки-глии, которые долгое время считались лишь вспомогательными для нейронов, все больше привлекают внимание ученых. В новом выпуске Science сразу три независимых работы рассказывают о роли астроцитов в мозге с помощью разных модельных организмов, от мушек до мышей. Chen A.B. с исследовательской группой обнаружили, что под воздействием норадреналина или его аналогов астроциты начинают активно реагировать на ряд нейромедиаторов, на которые раньше не откликались. Особенно интересно, что у рыбок данио норадреналин способствует высвобождению АТФ, который затем превращается в аденозин и подавляет активность определенных нейронов, вызывая изменения поведения. Подобные процессы обнаружены и у млекопитающих. Исследовательская группа во главе с Lefton K.B. показали, что норадреналин воздействует через адренергические рецепторы астроцитов и связанные с ними кальциевые сигналы, которые полностью регулируют влияние норадреналина на работу синапсов. При этом подавление силы синаптических связей осуществляется через высвобождение АТФ и активацию аденозиновых рецепторов. А третье исследование, выполненное под руководством Guttenplan K.A., сообщает о механизме у дрозофил, с помощью которого адренергическая сигнализация, связанная с G-белком, в астроцитах может контролировать — или «пропускать» — их способность реагировать на другие нейротрансмиттеры. — Norepinephrine changes behavioral state through astroglial purinergic signaling, Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses, GPCR signaling gates astrocyte responsiveness to neurotransmitters and control of neuronal activity.

Вирусология

Органоиды летучих мышей в борьбе с вирусами

Летучие мыши известны как переносчики множества вирусов, среди которых есть хорошо знакомый нам COVID-19. При этом сами летучие мыши почти не страдают от этих инфекций, что делает их объектом пристального внимания для изучения вирусных заболеваний и передачи вирусов между видами. До недавнего времени исследование вирусов летучих мышей затруднялось отсутствием подходящих моделей, имитирующих настоящие ткани этих животных. Группа ученых впервые создала органоиды — лабораторные 3D-модели тканей — из клеток пяти видов летучих мышей и четырех типов их органов. Эти органоиды успешно поддерживали рост различных вирусов, включая коронавирусы и вирусы гриппа, и проявляли естественные иммунные реакции. — Diverse bat organoids provide pathophysiological models for zoonotic viruses, «Биомолекула»: «COVID-19: что мы знаем и чего не знаем».

Слабое звено вируса гриппа

Структура рибонуклеопротеинового (RNP) комплекса вируса гриппа — ключевого элемента, отвечающего за его размножение, — была недавно раскрыта! Вирус гриппа содержит РНК, «упакованную» с многочисленными нуклеопротеидами, а специализированный полимеразный комплекс внутри RNP отвечает за копирование и «чтение» вирусной генетической информации. Исследование показало, как именно РНК и белки организованы внутри этого комплекса и как полимераза запускает жизненно важные процессы вируса. Более того, авторам удалось найти соединения, которые нарушают взаимодействие между компонентами RNP, тем самым блокируя деятельность вируса. Это открытие особенно важно, так как основные современные препараты и вакцины действуют на оболочечные белки вируса, которые быстро мутируют, — в отличие от них, структуры RNP-комплекса эволюционно гораздо более стабильны. — Molecular basis of influenza ribonucleoprotein complex assembly and processive RNA synthesis.

Микология

Распределение генов по ядрам у грибов

Из учебников по биологии мы знаем, что одна эукариотическая клетка содержит единственное ядро с полным набором хромосом — диплоидным или гаплоидным. Однако новое исследование, опубликованное в Science, опровергает это правило для некоторых видов грибов. Оказалось, что у патогенных грибов Sclerotinia sclerotiorum и Botrytis cinerea набор гаплоидных хромосом распределен не в одном ядре, а по нескольким ядрам внутри одной клетки. Например, S. sclerotiorum делит свои 16 хромосом между двумя ядрами, а B. cinerea — распределяет 18 хромосом на четыре или пять ядер. Это значит, что каждое ядро содержит лишь часть генетической информации, меньше полной гаплоидной копии. — Distribution of haploid chromosomes into separate nuclei in two pathogenic fungi.