Nature #591 (7850) + онлайны: клофазимин против COVID-19, модель бластоцисты и мышь в пробирке

• Биология развития. Имплантация зародыша в стенку матки — важнейший этап в эмбриогенезе млекопитающих, имеющий колоссальное значение для закладки плана строения и органогенеза зародыша. Израильские ученые впервые смогли вырастить зародыш млекопитающего вне матки от предгаструляции до позднего органогенеза — в природе эти события претерпевает успешно имплантировавшийся зародыш. Авторы работы создали специальную систему для выращивания постимплантационных мышиных эмбрионов. На этой платформе — мышиные зародыши, находящиеся на этапе развития непосредственно перед гаструляцией (E5.5), до стадии формирования конечностей (E11). — Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis, «Биомолекула»: «Манипулирование. II. Эмбриональное манипулирование».
• Нейробиология. Ученые из Стэнфордского университета предложили новую стратегию для изучения особенностей развивающейся нервной ткани человека, отличающих ее от нервной ткани других приматов, на клеточном и молекулярном уровне. Исследователи добились слияния индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека и шимпанзе, создав гибридную линию тетраплоидных стволовых клеток. Далее из полученных клеток получили органоиды, имитирующие развивающийся мозг, и на них отследили, в чем заключаются различия между формированием коры у человека и шимпанзе — на уровне экспрессии генов в клетках разных типов и на разных стадиях дифферецировки. В частности, авторы показали, что в нейронах коры человека повышена экспрессия гена SSTR2, который кодирует рецептор соматостатина и связан с сигнальными путями кальция в нейронах. — Primate cell fusion disentangles gene regulatory divergence in neurodevelopment.
• Молекулярка. Гомологичная рекомбинация при мейозе начинается с внесения двуцепочечных разрывов в ДНК белком Spo11. Коллектив ученых из Бельгии и США разобрался в молекулярных тонкостях этого процесса. Они показали, что у дрожжей Saccharomyces cerevisiae для внесения разрывов необходимы белки RMM — Rec114, Mei4 и Mer2. Белок Mer2 или гетеротример из двух молекул Rec114 и одной молекулы Mei4 связываются с ДНК с образованием нуклеопротеидных кластеров, которые обладают свойствами систем с разделением фаз. В дальнейшем эти конденсаты сливаются с образованием RMM-кластеров, которые и привлекают белок Spo11, вносящий разрыв. — DNA-driven condensation assembles the meiotic DNA break machinery.
• Иммунология. У людей пожилого возраста часто имеет место клональный гемопоэз, при котором селективное преимущество получают те гемопоэтические клетки, которые имеют повышенный пролиферативный потенциал благодаря соматическим мутациям, приобретенным в течение жизни. Одной из таких мутаций является замена JAK2V617F, из-за которой усиливается работа сигнального пути JAK-STAT. Новое исследование показало, что у мышей, несущих такую замену только в макрофагах, усиливается пролиферация макрофагов и образование некротических очагов в атеросклеротических бляшках. Замена JAK2V617F приводит к повышенной экспрессии AIM2 и образованию AIM2-инфламмасом, окислительным повреждениям ДНК и репликативному стрессу, что дополнительно усугубляет течение атеросклероза. — The AIM2 inflammasome exacerbates atherosclerosis in clonal haematopoiesis, «Биомолекула»: «Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию».
• Биология развития. Ученые из Австралии и Сингапура перепрограммировали фибробласты таким образом, чтобы они в условиях in vitro сформировали 3D-модель человеческой бластоцисты, которую авторы работы назвали iBlastoid. По своей структуре бластоиды идентичны бластоцистам: содержат подобие внутренней клеточной массы; клетки, близкие к клеткам эпибласта и примитивным эндодермальным клеткам, имеют полость, аналогичную бластоцелю, и внешний слой клеток, аналогичный трофэктодерме. Более того, из бластоидов можно получить трофобластные и плюрипотентные стволовые клетки, на которых можно в условиях in vitro смоделировать некоторые аспекты ранних этапов имплантации. Американские ученые также сообщили о создании модели человеческой бластоцисты, но не из фибробластов, а из плюрипотентных стволовых клеток. — Modelling human blastocysts by reprogramming fibroblasts into iBlastoids, Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells.
• Иммунология. Американские ученые на примере мышей рассмотрели, как иммунные клетки интегрированы в остальные ткани организма, как долго и в каком количестве они в них пребывают при разных условиях. Особое внимание в работе было уделено противовирусному T-клеточному иммунитету. Исследователи показали, что резидентные T-клетки памяти оставались в тканях организма до 450 дней после инфекции, причем для их выживания не требовалась активность T-клеточных рецепторов. — Expansible residence decentralizes immune homeostasis, «Биомолекула»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы».
• Рак. Известно, что некоторые бактерии поселяются в раковых опухолях, пролиферируют в их пределах и влияют на работу иммунитета. Но представляют ли раковые клетки бактериальные антигены на своей поверхности в составе комплекса с человеческим лейкоцитарным антигеном (он же — главный комплекс гистосовместимости) I или II типа? Недавнее исследование показало, что да. Анализ 17 метастазов меланомы показал, что HLA I и II типа на их поверхности в числе прочего представляют антигены, происходящие от 41 вида бактерий. Вероятно, представление бактериальных антигенов усиливает противоопухолевый ответ. —  Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma.
• SARS-CoV-2. Китайские ученые выяснили, что клофазимин — препарат, использующийся для лечения проказы — подавляет репликацию коронавирусов SARS-CoV-2 и MERS-CoV в нескольких модельных in vitro системах. Клофазимин одобрен FDA и относительно безопасен. Предполагается, что это вещество блокирует проникновение вируса в клетку, опосредованное S-белком, а также ингибирует вирусную хеликазу. Клофазимин хорошо зарекомендовал себя для терапии и профилактики COVID-19 на модельных хомячках и существенно снижал вирусную нагрузку в легких. Особенно эффективной оказалась комбинация клофаземина и ремдисивира. Поскольку клофазимин можно принимать орально и он относительно дешев в производстве, он может стать потенциальным средством не только против SARS-CoV-2, но и других коронавирусов. — Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.

Science #371 (6535) + онлайны: структура малой сплайсосомы, планктоноядная акула и γδ-T-клетки как сенсоры углеводов

• Структурка, молекулярка. Примерно 1% генов в человеческом геноме содержит так называемые интроны типа U12, за сплайсинг которых отвечает особая малая сплайсосома. В отличие от основной сплайсосомы, состав малой сплайсосомы, а также ее структура, функционирование и регуляция долгое время были загадкой. В новой работе китайских ученых сообщается об определении структуры малой сплайсосомы с разрешением 2,9 ангстрем. Авторы исследования также разобрались в некоторых особенностях работы малой сплайсосомы, в частности, идентифицировали 5 ранее неизвестных белков, необходимых для ее функционирования. — Structure of the activated human minor spliceosome.
• Иммунология. Американские ученые предложили новую стратегию борьбы с остатками латентной ВИЧ-инфекции после антиретровирусной терапии. После интенсивного лечения вирус может затаиться в клетках организма, особенно в CD4⁺ T-клетках. Новое исследование показало, что в роли сенсора латентного ВИЧ может выступать белок CARD8, который активируется и запускает программируемую клеточную гибель, когда в его N-концевую часть вносит разрез протеаза ВИЧ. Однако у латентного вируса протеаза находится в неактивном состоянии в виде полипротеина, в котором она сшита с белком Gag. Оказалось, что под действием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы внутриклеточные полипротеины Gag-Pol димеризуются, что в конечном счете приводит к активации CARD8 и запуску гибели инфицированной клетки по пути пироптоза. — CARD8 is an inflammasome sensor for HIV-1 protease activity, «Биомолекула»: ВИЧ/​СПИД.
• Молекулярка. Появление в цитозоле ДНК — как обрывков своей, клеточной ДНК, так и ДНК микробного происхождения, служит тревожным сигналом, который запускает воспалительный ответ. Удивительно, но некоторые клеточные сенсоры ДНК, белки cGAS, тесно взаимодействуют с хроматином, особенно во время митоза. Американские ученые выяснили, почему взаимодействие с хроматином не активирует cGAS и не запускает воспаление. Оказалось, что во время митоза белки cGAS обильно фосфорилируются, что препятствует их активации. Кроме того, связанные с хроматином cGAS неспособны к олигомеризации, что также блокирует их активацию. — Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis.
• Иммунология. γδ-T-клетки принимают важное участие в обеспечении иммунной защиты эпителиев. Однако новая работа ученых показала, что γδ-T-клетки также выступают в роли сенсоров поступления питательных веществ в тонком кишечнике. Авторы исследования показали, что у мышей, получающих преимущественно углеводную пищу, наблюдается перестройка кишечного эпителия, связанная с необходимостью переваривать и всасывать углеводы, причем ведущую роль в ней играют именно γδ-T-клетки. Их влияние обусловлено подавлением продукции интерлейкина-22 лимфоидными клетками врожденного иммунитета 3 типа. — γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing, «Биомолекула»: «Добавки не будет: голодание продлевает мышам жизнь. А что насчет людей?».
• Структурка, иммунология. Интерлейкин-10 (IL-10) является неоднозначным цитокином: он может как подавлять, так и активировать иммунный ответ. Американские ученые создали новый вариант IL-10, который обладает повышенным сродством к своему рецептору IL-10R, который состоит из двух α-цепей и двух β-цепей. Используя вариант IL-10 с повышенным сродством к рецептору, авторы получили структуры комплексов IL-10 с α-цепями и β-цепями. Полученные данные помогут в создании вариантов IL-10 с измененной аффинностью к β-цепям, благодаря чему они могут найти терапевтическое применение. — Structure-based decoupling of the pro- and anti-inflammatory functions of interleukin-10.
• Происхождение жизни. В настоящее время широко распространена гипотеза РНК-мира, постулирующая, что первые формы жизни были полностью основаны на РНК и как на носителе генетической информации, и как на катализаторе основных реакций, необходимых для репликации. Однако пока неизвестны рибозимы, которые были бы способны эффективно осуществлять репликацию молекул РНК. Канадским ученым удалось с помощью направленной эволюции получить такой рибозим. Подобно РНК-полимеразе бактерий, он распознает промотор при участии вспомогательного фактора и далее перестраивается в процессивную форму, которая и осуществляет репликацию. — Processive RNA polymerization and promoter recognition in an RNA World, «Биомолекула»: «РНК: начало (мир РНК)».
• Палеонтология. Международный коллектив ученых описал новый вид ископаемых акул, обитавших в меловом периоде, — Aquilolamna milarcae. Эти парящие акулы, похожие на современного ската манту, имели длинные тонкие плавники и рот, приспособленный к фильтрующему питанию, поэтому, вероятно, основной пищей для этих животных служил планктон. — Manta-like planktivorous sharks in Late Cretaceous oceans.