Нейробиология

Как мозг определяет, когда упорствовать, а когда сдаваться

В повседневной жизни животным постоянно приходится адаптировать свое поведение, взаимодействуя с окружающей средой. Выполняя любую задачу, поиск ли это пищи или полового партнера, перед ними всегда стоит выбор: продолжать упорствовать в достижении цели, исследовать новые способы решения проблемы или совсем отказаться от попыток, сэкономив таким образом энергию и ресурсы. Исследователи из Университетского колледжа Лондона в ходе экспериментов изучили, какие центры головного мозга мышей участвуют в выборе той или иной стратегии поведения. Ученым удалось определить, что основной «коммутатор», переключающий стратегии поведения, находится в срединном ядре шва в продолговатом мозге. Авторы установили, что центральную роль в регуляции стратегий поведения играют три группы нейронов: (1) секретирующие нейромедиатор глутамат, (2) гамма-амминомасляную кислоту, ГАМК, и (3) серотонин. Используя методы оптогенетики и волоконную фотометрию, авторы смогли модифицировать нейроны таким образом, чтобы «включать» или «выключать» их в условиях in vivo и наблюдать за действиями мышей в поведенческих тестах. Оказалось, что все три группы нейронов дополняют друг друга. Группа контрольных мышей тратила примерно одинаковое количество времени на реализацию каждой из трех стратегий: упорство во взаимодействии с одним объектом путем его захвата, переноски или укуса; исследование новых возможностей путем взаимодействия с разными объектами в течение короткого периода времени; или игнорирование объектов и потерю интереса к ним. «Выключение» ГАМКергических нейронов приводило к навязчивому повторению одних и тех же паттернов поведения. Активация глутаматергических нейронов стимулировало исследовательское поведение мышей. Подавление серотонинергических нейронов вызывало потерю интереса к выполнению задачи. Также ученые изучили области мозга, которые могут посылать стимулирующие или подавляющие сигналы в срединное ядро шва. Так, например, подавление серотонинергических нейронов связано со стимулами, поступающими из латеральной хабенулы, небольшой области таламуса. Область срединного ядра шва тесно связана с префронтальной корой больших полушарий, которая участвует в оценке затрат и выгод от принятия того или иного решения. Пока исследователи не могут утверждать, насколько полученные ими данные можно экстраполировать на человека, но в случае продолжения исследований, возможно, мы сможем лучше понять механизмы таких заболеваний, как депрессия и обсессивное расстройство. — A subcortical switchboard for perseverative, exploratory and disengaged states, «Биомолекула»: «Спокоен как GABA».

Фармакология

Новая мишень для лечения большого депрессивного расстройства: в фокусе внимания — NMDA-рецепторы

Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из наиболее распространенных психиатрических заболеваний. Как и большинство других патологий нервной системы, лечение БДР осложнено большим количеством генетических факторов и эффектов внешней среды, которые вносят вклад в развитие заболевания. Несмотря на большое разнообразие препаратов-антидепрессантов, многие пациенты не получают желаемой эффективности от терапии. Авторы статьи, опубликованной на этой неделе в Science Advance, сосредоточили свое внимание на поиске возможных мишеней для лечения в нейронах, секретирующих глутамат. Одно из наиболее перспективных веществ YY-23 показывало активность в отношении рецепторов NMDA (N-methyl-d-aspartate receptor) в условиях in vitro в прошлых работах команды. В описанных ранее исследованиях они показывали эффективность YY-23 как отрицательного аллостерического модулятора, то есть молекулы, подавляющей эффект основного активатора NMDA, глутамата, но не конкурирующего с ним. В данной работе авторы получили доказательства эффективности YY-23 в условиях in vivo. NMDA состоит из нескольких субъединиц, которые могут отличаться по своему составу в разных областях мозга. Препарат показал избирательное действие только на те рецепторы NMDA, которые содержат в своем составе субъединицу GluN2D. Такая субъединица наиболее распространена в рецепторах NMDA в гиппокампе и коре больших полушарий, что уменьшает побочные эффекты препарата на другие области мозга. Препарат показал эффективность в поведенческих тестах на мышах в норме и на модели стрессового расстройства. Используя систему редактирования генома на основе CRISPR-Cas, ученые разработали модель нокаута гена, кодирующего субъединицу GluN2D, и показали отсутствие эффекта препарата у нокаутных мышей, что доказывает специфичность действия YY-23. Кроме того, используя метод криоэлектронной микроскопии, ученым удалось создать модель NMDA в комплексе с YY-23 и показать характер его взаимодействия с GluN2D. Авторы резюмируют, что субъединичный состав NMDA рецепторов и его связь с биологическими эффектами еще далеки от полного изучения, чем они и планируют заниматься в будущем. — An antidepressant mechanism underlying the allosteric inhibition of GluN2D-incorporated NMDA receptors at GABAergic interneurons, «Биомолекула»: «Краткая история антидепрессантов», «Аллостерические регуляторы GPCR: ключи от всех замков».

Вирусология

Норовирусный гастроэнтерит под контролем: новая пероральная вакцина

Норовирусы являются одними из возбудителей острой кишечной инфекции — гастроэнтерита. Большинство людей переносят такую инфекцию без последствий, однако пожилые люди могут переносить это заболевание в более тяжелой форме. В настоящее время не существует эффективных вакцин против этой инфекции. Группа американских исследователей в мартовском выпуске Science Translational Medicine представляет результаты исследования разработанной ими вакцины VXA-G1.1-NN на основе аденоассоциированного вируса. Они изучали эффекты вакцины при пероральном введении пациентам, находящихся в группе риска при гастроэнтерите: в возрасте от 55 до 65 и от 66 до 80 лет. Исследования показали, что как однократное, так и бустерное (интервал 28 дней) введение вакцины вызывало повышение уровня антител в плазме крови и количества лимфоцитов, специфичных к вирусному белку VP1. Эффект вакцинации сохранялся в течение как минимум 210 дней. Наиболее обнадеживающими являются данные о безопасности вакцины: авторы исследования не выявили серьезных побочных эффектов. Эти результаты позволяют продолжать дальнейшую разработку пероральных вакцин против норовируса. — An oral norovirus vaccine tablet was safe and elicited mucosal immunity in older adults in a phase 1b clinical trial.

Иммунология

Гуманизированные мыши помогли доказать, что вирус Эпштейна-Барр является фактором риска при рассеянном склерозе

Тот факт, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) увеличивает риск развития рассеянного склероза (РС), уже хорошо знаком врачам, но механизм, определяющий эту связь, оставался неизвестен. РС является аутоиммунным заболеванием, при котором нарушается гематоэнцефалический барьер, и клетки иммунной системы атакуют ткани нервной системы. Для того, чтобы изучить связь между РС и ВЭБ, Allanach и соавторы разработали модель аутоиммунного энцефаломиелита у мышей с иммунодефицитом. Затем они компенсировали мышам недостаток клеток иммунной системы, пересадив части из них мононуклеарные клетки пациентов, у которых в анамнезе был ВЭБ, а другим — клетки здоровых людей. Мыши, получившие мононуклеарные клетки от здоровых доноров, оказались менее восприимчивы к развитию тяжелых симптомов РС, чем мыши, получавшие клетки от доноров с ВЭБ. Авторам также удалось показать механизм проникновения и распространения мононуклеарных клеток в структурах нервной системы. Таким образом, своевременное лечение и профилактика ВЭБ может помочь снизить выраженность симптомов рассеянного склероза. — Epstein-Barr virus infection promotes T cell dysregulation in a humanized mouse model of multiple sclerosis, «Биомолекула»: «Способ выделения мононуклеаров», «Рассеянный склероз: иммунная система против мозга».

Биоинженерия

Хруст в коленях уже не страшен: разработан тканевый трансплантат хряща коленного сустава

Регенерация хрящевой ткани человека ограничена, и не существует эффективных методов лечения, которые бы позволили восстановить хрящ в случае его очаговых поражений. Группа исследователей (Mumme и соавторы) использовали трансплантат на основе носовых хондроцитов, чтобы восстановить хрящевую ткань коленного сустава у взрослых пациентов. В клиническом исследовании фазы 2 принимали участие 108 пациентов, которые получали трансплантат на основе собственных носовых хондроцитов, выращенных в культуре или без предварительной культивации. Результаты показали, что оба варианта лечения оказались эффективными, но трансплантат, предварительно культивируемый in vitro в течение двух недель, восстановил хрящевые повреждения лучше, чем незрелый, который культивировали всего два дня. Рентгенологическое исследование показало, что трансплантат не отличался по строению и составу от окружающей хрящевой ткани у пациентов, прошедших лечение. Полученные результаты показывают эффективность подобного метода лечения и вселяют надежду на его применение в широкой клинической практике. — Clinical relevance of engineered cartilage maturation in a randomized multicenter trial for articular cartilage repair, «Биомолекула»: «Регенеративная медицина».

Микология

Lust of us через окуляр микроскопа: стратегии роста гифов грибов

Симбиоз растений и грибов является самым распространенным типом сотрудничества живых организмов в природе. Грибы получают от растений органические вещества в виде углеводов и жиров, а растения — необходимые минеральные вещества, такие как азот и фосфор. Транспорт этих веществ становится возможным, поскольку в гифах грибов отсутствуют перегородки между клетками; таким образом обеспечивается свободный ток цитоплазмы. Однако до сих пор оставалось неясным, каким образом организмы, лишенные нервной системы, координируют сложную сеть взаимодействий мицелия и корней растений. Группа исследователей (Galvez и соавторы) отвечают на эти вопросы на страницах журнала Nature в рамках оригинального исследования с использованием современных методов робототехники. Авторы проследили за динамикой роста гиф и их взаимодействия с корнями растения, чтобы понять стратегию, которую используют грибы для обмена веществами. Ученые называют такой обмен веществ «торговлей» (trade), ведь и правда обмен органических веществ напоминает торговые отношения на бартерной основе. Для того, чтобы проследить за ростом грибов, исследователи собрали специальный робот-микроскоп, который в режиме реального времени осуществлял покадровую съемку, наблюдая одновременно за 500 тысячами микоризных узлов, что позволило отследить около 100 тысяч траекторий цитоплазматических потоков внутри гиф. Авторы обнаружили, что рост гиф происходит волнообразно. Гриб постоянно ищет новые точки взаимодействия с корнями растений и усиливает скорость и ширину потока в тех контактах, которые приносят больше питательных веществ. Ученые отмечают, что характер регуляции этих процессов децентрализован и зависит от определенных локальных правил, которыми руководствуются гифы гриба. Это и позволяет наиболее эффективно использовать «стратегию бегущей волны». Авторы отмечают, что «Люди все больше полагаются на алгоритмы искусственного интеллекта для создания эффективных и устойчивых цепочек поставок. Однако микоризные грибы решают эти проблемы уже более 450 миллионов лет». Смогут ли люди научиться чему-то новому у грибов в определении эффективных цепочек поставок, покажет время. Ну а ученые теперь имеют возможность глубже понять механизм транспорта углерода от растений к грибам. — A travelling-wave strategy for plant–fungal trade.